铝碳酸镁治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡及ESD术后人造溃疡有效性的Meta分析

杜玄凌， 徐琦坪， 潘独伊， 张 瑞， 陈世耀，

1.复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032； 2.复旦大学循证医学中心； 3.复旦大学临床医学院

胃溃疡是常见的消化系统疾病，其发病机制是黏膜自身防御体系与外界损伤因素之间的失衡，胃酸在其发生中起主导作用，而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)的感染是其重要的发病原因和复发因素[1-2]。通过抑酸及根除H.pylori治疗可以有效地缓解症状、愈合H.pylori相关性胃溃疡。为了进一步提高溃疡愈合质量，减少复发，近年来越来越多的研究在注重应对外界损伤因素的同时，更加着眼于提高局部黏膜的防御功能。目前已有多项基于胃黏膜保护剂铝碳酸镁联合常规H.pylori根除治疗胃溃疡的临床研究，但其疗效仍存在争议。此外，随着内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)的广泛开展，如何通过药物促进术后人造溃疡的愈合也是需要深入研究的重要问题，铝碳酸镁在其中的治疗价值尚待明确。本研究旨在通过Meta分析方法，对铝碳酸镁治疗H.pylori相关性胃溃疡及ESD术后人造溃疡的疗效进行综合评价，从而提供更全面确切的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献检索系统检索以下数据库：CBM、CNKI、Wanfang Data、VIP、PubMed、Embase、Web of Science、Scopus及The Cochrane Library。检索时限截至2017年6月30日，不设语言限制。综合使用了医学主题词和自由词，中文检索词包括：“铝碳酸镁”、“达喜”、“威地美”、“溃疡”、“胃溃疡”、“消化性溃疡”、“随机对照”、“随机分配”、“随机”、“临床试验”，英文检索词包括：“Talcid”、“Hydrotalcite”、“ulcer”、“peptic ulcer”、“stomach ulcer”。同时检索了谷歌学术与百度学术内的灰色文献，并手工检索了文献中提到的参考文献，以提高检索的全面性。

1.2纳入及排除标准

1.2.1 研究类型：随机对照试验(RCTs)。

1.2.2 研究对象：①H.pylori相关性胃溃疡：胃镜证实为良性活动期胃溃疡；H.pylori快速尿素酶试验(++)或以上，或13C/14C-尿素呼气试验(+)；治疗前1周未服用任何类型抗生素或PPI或H2受体拮抗剂者；② 人造溃疡：因胃黏膜病变或早期胃癌需行ESD治疗的患者；病变局限在黏膜层或黏膜下层。

1.2.3 干预措施：①H.pylori相关性胃溃疡：试验组：铝碳酸镁联合H.pylori根除疗法；对照组：H.pylori根除疗法。② 人造溃疡：试验组：铝碳酸镁联合质子泵抑制剂(PPI)；对照组：PPI。

1.2.4 结局指标：内镜下有效人数、H.pylori根除人数、临床症状评分、溃疡愈合率(%)、1年后溃疡复发人数和不良事件。内镜下有效定义为胃镜下溃疡面积缩小50%以上。H.pylori根除定义为停药4周后复查快速尿素酶试验或13C/14C-尿素呼气试验呈阴性。临床症状评分记为0～3分，0分为无症状，1分为症状轻且正常的进食及其他活动不受影响，2分为症状明显且正常的进食及其他活动部分受到影响，3分为症状严重且正常的进食及其他活动部分受到严重影响。溃疡愈合率(%)=(手术后溃疡直径-观察时的溃疡直径)/手术后溃疡直径×100%。

1.2.5 排除标准：患者排除标准：①H.pylori相关性胃溃疡中存在溃疡恶变或癌前病变者；② 人造溃疡组存在淋巴结转移者、ESD未顺利完成者；③ 合并其他急慢性疾病或严重器质性疾病者；④ 对所用药物过敏者。文献排除标准：① 重复文献(对于来源于同一人群的研究，仅纳入数据更全面、随访时间更久的文献进行分析)；② 数据缺失或不充分的文献。

1.3数据提取及偏倚风险评价每篇纳入研究的文献将提取以下数据：国家、作者、研究时间、发表年份、研究设计、样本量、纳入标准、用药方式、随访时间、内镜下有效人数、H.pylori根除人数、临床症状评分、溃疡愈合率、1年后溃疡复发人数和不良反应。数据提取由2名研究人员独立完成，若存在不一致则由第三名研究人员判断。RCTs的偏倚风险根据Cochrane手册5.1.0版[3]进行评价。

1.4统计学分析采用Rev Man5.3进行Meta分析。研究异质性采用χ2检验(检验水准α=0.1)，同时结合I2定量，若χ2检验P<0.10或I2>50%则表明研究间存在异质性，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型分析。若各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型。若各研究结果存在明显的临床异质性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法处理。对于二分类变量采用Mantel-Haenszel模型计算相对危险度(relative risk，RR)并计算95%可信区间(confidence intervals，CI)，连续变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)分析并计算95%CI。RR及其95%CI分别采用意向性(intention-to-treat，ITT)分析和符合方案集(per-protocol analysis，PP)分析。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1文献检索结果及偏倚风险评价共检索出1 293篇文献，去除重复文献后余697篇，经阅读标题和摘要后筛选出79篇，进一步阅读原文，按照纳入及排除标准逐一筛选，最终纳入11篇进入本Meta分析[4-14]。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。所有纳入文献均为RCTs，均有明确的纳入及排除标准。偏倚风险评价参见表2。

2.2疗效Meta分析

2.2.1H.pylori相关性胃溃疡：铝碳酸镁+H.pylori根除治疗vsH.pylori根除治疗。

内镜下有效率：共纳入6项研究[4-9]。① ITT分析(见图2)，研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=74%)，采用随机效应模型，两组差异无统计学意义(RR=0.96，95%CI：0.90～1.02，P=0.20)；其中4项研究[6-9]为治疗4周后复查，2项[4-5]为治疗8周后复查，分别进行亚组分析显示两组差异仍无统计学意义。② 行PP分析，研究间无统计学异质性(P=0.65，I2=0)，采用固定效应模型，两组差异无统计学意义(RR=1.01，95%CI：0.98～1.04，P=0.61)，结论与ITT分析相符。

H.pylori根除率：共纳入4项研究[6-8，10]。① ITT分析，研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=68%)，采用随机效应模型，两组差异无统计学意义(RR=0.97，95%CI：0.82～1.14，P=0.70)(见图3)。② 行PP分析，研究间无统计学异质性(P=0.98，I2=0)，采用固定效应模型，两组差异无统计学意义(RR=1.04，95%CI：0.96～1.13，P=0.98)，结论与ITT分析相符。

1年后溃疡复发率：共纳入3项研究[5，7-8]。① ITT分析，研究间无统计学异质性(P=0.46，I2=0)，采用固定效应模型，显示加用铝碳酸镁后1年溃疡复发率更低，两组差异有统计学意义(RR=0.48，95%CI：0.36～0.65，P<0.001)(见图4)。② 行PP分析，研究间无统计学异质性(P=0.67，I2=0)，采用固定效应模型，显示加用铝碳酸镁后1年溃疡复发率更低，其差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P<0.001)，结论与ITT分析相符。

注：*：所检索的数据库和各数据库检出文献数具体如下：CBM(n=204)、CNKI(n=244)、Wanfang Data(n=418)、VIP(n=108)、PubMed(n=26)、The Cochrane Library(n=16)、Scopus(n=102)、Embase(n=97)、Web of Science(n=78)

图1 文献筛选流程及结果 Fig 1 Flow chart outlining the assessment of studies

续表1

纳入研究例数(T/C)年龄(T/C,岁)干预方式TC随访时间结局指标2. ESD术后人造溃疡路国涛等[11]201241/4062.0±8.8奥美拉唑/泮托拉唑/兰索拉唑+铝碳酸镁奥美拉唑/泮托拉唑/兰索拉唑4周④王建新等[12]201316/1659.4±14.6/59.2±14.4奥美拉唑+铝碳酸镁奥美拉唑3 d,7 d,4周④⑤汪培欢[13]201532/32NA奥美拉唑+铝碳酸镁奥美拉唑3 d,7 d,4周④⑤刘瑞珏[14]201650/5058.3±14.3/58.9±15.4奥美拉唑+铝碳酸镁奥美拉唑3 d,7 d,4周④⑤

注：T：试验组；C：对照组；NA：数据无法获取；① 内镜下有效人数；②H.pylori根除人数；③ 1年后溃疡复发人数；④ 溃疡愈合率(%)；⑤ 临床症状评分。

表2 纳入研究的偏倚风险评价Tab 2 Summary of risk of bias of included sudies

图2 铝碳酸镁+H.pylori根除vs H.pylori根除治疗H.pylori相关性胃溃疡的内镜下有效率(ITT分析) Fig 2 Effective rate under endoscopy of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of

图3 铝碳酸镁+H.pylori根除vs H.pylori根除治疗H.pylori相关性胃溃疡的H.pylori根除率(ITT分析) Fig 3 H.pylori eradication rate of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of gastric

图4 铝碳酸镁+H.pylori根除vs H.pylori根除治疗H.pylori相关性胃溃疡的1年后复发率(ITT分析) Fig 4 One-year recurrence rate of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of gastric

2.2.2 ESD术后人造溃疡：铝碳酸镁+PPIvsPPI。

术后4周溃疡愈合率：共纳入4项研究[11-14]。研究间无统计学异质性(P=0.91，I2=0)，采用固定效应模型，显示铝碳酸镁+PPI组术后4周溃疡愈合率优于PPI组，差异有统计学意义(WMD=12.92，95%CI：10.15～15.69，P<0.001)(见图5)。

术后临床症状评分变化：共纳入3项研究[12-14]，Meta分析结果见表3。使用铝碳酸镁+PPI联合治疗后，疼痛、饱胀及恶心症状的改善均优于单用PPI治疗。

图5 铝碳酸镁+PPI vs PPI治疗ESD术后人造溃疡的溃疡愈合率 Fig 5 Ulcer healing rate of Hydrotalcite+PPI vs PPI alone in the treatment of artificial ulcers after ESD

临床症状纳入研究数总样本量(T/C)术后天数/d异质性检验Z值I2值效应模型Meta分析结果WMD(95%CI)P值结论疼痛3[12-14]98/983<0.00190%随机-0.38(-0.46～-0.30)<0.001T优于C7<0.00189%随机-0.32(-0.39～-0.25)<0.001T优于C饱胀3[12-14]98/983<0.00192%随机-0.35(-0.45～-0.25)<0.001T优于C70.0276%随机-0.28(-0.33～-0.22)<0.001T优于C嗳气2[12,14]66/663<0.00196%随机0.00(-0.12～0.12)0.98差异无统计学意义7<0.00193%随机0.03(-0.05～0.11)0.49差异无统计学意义恶心2[12,14]66/6630.420%固定-0.05(-0.07～-0.02)<0.001T优于C70.308%固定0.01(-0.01～0.03)0.26差异无统计学意义

注：T：试验组；C：对照组。

2.2.3 不良事件：H.pylori相关性胃溃疡的研究中仅2项[5，10]报道了不良事件，其中92例对照组的患者中有8例出现便秘，109例试验组的患者中未报道不良反应。ESD术后人造溃疡的研究中有3项[12-14]报道了不良事件，试验组与对照组均报道了4例不良事件(每组98例)，以轻度头疼为主，无严重不良事件。

3 讨论

为应对复杂的外界损伤因素，胃黏膜自身有多重防御和修复机制，包括黏膜-碳酸氢盐屏障、细胞间紧密连接、细胞更新、黏膜血流，以及热激蛋白、内源性前列腺素(包括PGE2和PGI2)、各种生长因子(如表皮生长因子EGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF)等分子的共同作用[15]。当防御体系无法抵御增强的外界损伤因素时，胃黏膜随即发生损伤，直至穿透黏膜肌层，从而导致胃溃疡的形成[1]。基于这一认识，临床实践中通过抑制胃酸和根除H.pylori持续感染这两大损伤因素显著降低了H.pylori相关性胃溃疡的复发率[16]。

然而不容忽视的是，仍有一部分患者在H.pylori根除且未使用非甾体类抗炎药的情况下出现溃疡复发，其中胃溃疡的复发率显著高于十二指肠溃疡[17-18]。溃疡愈合不等于痊愈，复发还与溃疡愈合质量(quality of ulcer healing，QOUH)密切相关[19]。QOUH不仅包括溃疡在内镜下的修复程度，还考虑了溃疡修复的组织学及功能成熟度。低愈合质量的溃疡无法形成健康的防御和修复机制，因而导致了较差的临床转归[2，19]。此外，黏膜防御机制与人造溃疡的修复过程也密切相关。ESD的切除深度与通常意义的胃溃疡无异(黏膜及部分黏膜下组织)，且溃疡形成时间很短、局部炎症和纤维化的程度较轻[20]，是很好地观察和研究黏膜防御机制参与溃疡修复的疾病模型。基于以上理论，许多研究者在治疗H.pylori相关性胃溃疡或人造溃疡时加用了胃黏膜保护剂铝碳酸镁。铝碳酸镁不仅可以通过抗酸、抑制胃蛋白酶活性、结合胆汁酸、结合H.pylori毒素等作用削弱外界损伤因素[21-22]，实验研究还表明，铝碳酸镁通过修复黏膜-碳酸氢盐屏障，促进前列腺素合成，激活EGF、bFGF相关基因等机制体现出增强胃黏膜保护机制的作用[22]。在动物模型研究中，铝碳酸镁较奥美拉唑能更好地促进胃溃疡修复，更好地恢复局部黏膜的组织学形态[23]。以上证据局限于基础研究，尽管H.pylori根除治疗胃溃疡及ESD已逐渐普及，但目前国内外未见针对铝碳酸镁在该两个领域角色的大型RCT研究及系统综述，其疗效仍有待进一步循证医学论证。

本Meta分析共纳入11项RCTs[4-14]，结果显示：①H.pylori相关性胃溃疡：铝碳酸镁联合H.pylori根除治疗与单独应用H.pylori根除相比，1年后胃溃疡的复发率显著降低(ITT分析，RR=0.48，95%CI：0.36～0.65，P<0.001)。而在内镜下有效率、H.pylori根除率两方面，两组差异无统计学意义。其中2项研究[6，10]对QOUH进行了考察，结果均显示联用铝碳酸镁能提高胃溃疡的组织学和功能成熟度，这可能是联用铝碳酸镁后胃溃疡复发率降低的原因之一。② ESD术后人造溃疡：铝碳酸镁联合PPI与单独应用PPI相比，4周时的溃疡愈合率明显提高(ITT分析，WMD=12.92，95%CI：10.15～15.69，P<0.001)，同时能更好地缓解术后疼痛、饱胀、恶心。治疗人造溃疡的主要目的是加速愈合，从而减少出血等并发症、缩短接受抗栓治疗患者的停药时间。既往研究报道对于直径较大的人造溃疡(>20 mm)，需要8周的PPI治疗才能获得较为满意的溃疡愈合[20]。为进一步缩短愈合时间，国外已有联合应用胃黏膜保护剂瑞巴派特的相关临床经验和证据[24]。本研究提示，联用铝碳酸镁也可达到缩短愈合时间的目的，但目前未检索到与瑞巴派特进行比较的相关研究。

本研究存在以下局限性：其一，部分研究的偏倚风险较高或难以评估。其二，铝碳酸镁主要在欧洲国家及我国应用，未在美国上市，国外的相关RCT研究较少，最终未能纳入符合条件的外文文献。其三，纳入的研究在H.pylori根除方案、PPI类别、随访时间等方面存在异质性，其中随访时间已通过亚组分析进行处理。其四，关于人造溃疡的研究中有3项未报道术后迟发性出血等术后并发症的发生率，可能原因是纳入样本量较少，未能观察到相应事件，因而本研究无法通过Meta分析比较两组中出血等并发症的发生率。

综合以上Meta分析结果，在H.pylori根除治疗的基础上联用铝碳酸镁有助于降低H.pylori相关性胃溃疡的1年后复发率，但对内镜下有效率和H.pylori根除率无显著影响；在PPI基础上联用铝碳酸镁有助于加快ESD术后人造溃疡的愈合，有效改善术后消化道症状。由于本文纳入文献有其局限性，故仍需高质量、大样本RCT证据以进一步证实。