补肾祛邪疗法治疗慢性乙型肝炎概述

刘梅，张斌，朱晓骏，甘国林

（上海中医药大学附属曙光医院肝病科，上海 201203）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝细胞感染乙型肝炎病毒（HBV）后而导致的肝损伤、炎症坏死性疾病。目前抗HBV药有核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素，然而此类药物难以根除HBV且易致基因突变、频繁耐药。中医认为，肾虚邪伏、正虚邪恋导致脏腑功能失调，而后发为CHB。病证结合、补肾祛邪双管齐下，整体调节机体免疫，可保肝、抗纤维化、提高抗HBV治疗应答率、降低HBV变异，甚至清除HBV[1]。随着对CHB发病机制研究的不断深入，中西医结合治疗显现较大优势。以下对近年来以补肾祛邪法治疗CHB的中医理论基础和疗效机制的研究进行综述，以期为开发治疗CHB新药和优化其临床治疗方案提供参考。

1 补肾祛邪治疗CHB的中医理论基础

1.1 CHB的病名、病因病机 中医古籍并无CHB记载，后世医家将其归属于“胁痛”、“黄疸”等范畴。HBV病毒属于邪毒范畴。《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干”，邪毒致病与否取决于正气强弱。肾阳为真阳、元阳，主管一身之阳气；肾阴为真阴，主管一身之阴精。肾之精气固则正气足，机体抵抗力强。肾虚邪伏是病机关键，正如《温热逢源》所说：“寒邪之内伏者，必因肾气之虚而入，故其伏也每在少阴”。肾之所藏源于父母的先天之精和五脏六腑的后天之精，是机体免疫功能的产生基础。CHB患者因邪毒入侵而肾气不足，不能清除邪毒，感邪后未即刻发病，邪毒藏伏于肝肾，正气亏虚时因外感、饮食、情志、劳倦诱发伏邪，正邪胶着，进一步损伤肾气[2]。研究发现阳虚质与免疫紊乱有关[3]，气虚及阴虚质易感HBV[4]。对125例慢性HBV携带者进行体质研究发现，其阳虚质较多[5]。1项3 000例CHB患者的中医辨证分布研究结果显示，CHB肾虚型居多，达31.90%[6]。

本课题组认为CHB的发生发展与多因素相关。感染邪毒、酗酒、过食肥甘、情志失调、体弱多病导致正虚邪恋，肝胆疏泄失司，脾胃运化失常，土衰木旺，脏腑气血功能失调，化痰生瘀，久病入络，痰瘀互阻，本虚标实，虚实夹杂，可用湿、热、郁、毒、痰、瘀、虚八字概括。肾虚则机体防御削弱，邪毒不被清除而与正气胶着，CHB持续进展、迁延不愈。

1.2 CHB辨证分型和论治 目前对CHB的证型分型标准及治法方药尚未统一。吴继勇[7]将CHB分为实证、虚证和虚实夹杂证。吴德光着眼于“痰”论治CHB，并将CHB分为寒湿痰涎证、湿热痰浊证、脾肾气虚证、肝肾阴虚证和气滞血瘀痰阻证[8]。孙钧[9]遵循温病辨证理论，以卫气营血、三焦辨证，采用分解湿热法和一清、二化、三攻下，分期与分型相结合，标本兼治。廖宇等[10]依据免疫和病情进展程度对CHB进行分类：免疫耐受期可辨为脾肾亏虚；免疫清除期的早期为肝郁脾虚，中期为湿热内蕴，晚期为瘀痰阻络；免疫残留期可辨为肝肾阴虚或脾虚痰湿。2012年版《慢性乙肝型肝炎中医诊疗专家共识》[11]的CHB分型和治法方药如下：①肝胆湿热型，以茵陈蒿汤合甘露消毒丹清热利湿；②肝郁气滞证，以柴胡疏肝散疏肝理气；③肝郁脾虚证，以逍遥散疏肝健脾；④肝肾阴虚证，以一贯煎滋补肝肾；⑤脾肾阳虚证，以附子理中汤合金匮肾气丸温补脾肾；⑥瘀血阻络证，以膈下逐瘀汤活血通络。

有学者认为，基于症候、舌脉及体质进行辨证，参考现代医学检测指标（如肝功能、影像学、免疫学检查、病理组织学改变等）选择疗法，治疗更具针对性[12]。本课题组认为在“正虚邪恋、肾虚邪伏”病机基础上，辨明“湿、热、瘀、毒”与“气、血、阴、阳”孰轻孰重，病证结合，扶正祛邪兼顾，补肾（兼以益气、养阴、健脾、疏肝等）与祛邪（清热解毒、祛湿化痰、活血化瘀等）双管齐下，整体调节脏腑气血功能，可抵御甚至清除体内邪毒。对于易感人群，可采用医药膳食疗法、锻炼等益气固肾，未病先防，提高机体对邪毒抵抗力。

2 补肾祛邪治疗CHB机制

2.1 抗HBV 研究证实中药治疗的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）血清转阴、清除HBV-DNA等的效果类似或优于抗病毒西药，中西药联合可显著增强抗HBV活性[13]。中药通过调节细胞因子水平，调节Th1/Th2细胞活力，从而抑制和清除HBV[14]。彭皓均等[15]指出补肾清毒法可提高树突状细胞表型表达率和抗原递呈能力，提高免疫以清除HBV。补肾法治疗CHB半年后HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为28.9%、29.9%[16]，补肾方联合拉米夫定治疗CHB 1年后HBV-DNA转阴率为93.5%（P＜0.05），HBeAg转阴率为22.6%（P＜0.05）[17]。黄芪甲苷可能通过调节Toll样受体表达，抑制HBV-DNA复制[18]。

一些祛邪中药及复方也被证实具有抗HBV作用。氧化苦参碱胶囊治疗谷丙转氨酶（ALT）超过正常上限1.2倍的CHB患者，治疗24周后HBeAg、HBV-DNA转阴率分别为39.29%、43.33%[19]。叶下珠、绞股蓝提取物可以调节机体免疫，抑制HBVDNA复制；三七总皂苷可明显消退黄疸，羚羊角、珍珠、蛇胆可调节机体免疫功能，抑制HBV[20，21]。小柴胡汤可抑制HBV-DNA复制，降低HepG2细胞中HBeAg表达[22]。CHB后期阴虚内热，热入血分，凉血解毒法抗病毒亦有成效[23]。

2.2 保肝、抗纤维化 现代药理研究证实较多中药可改善肝功能[24]：益气类中药生黄芪、太子参、冬虫夏草、灵芝可保护肝细胞膜，提高细胞免疫和体液免疫，促进树突状细胞成熟，增强巨噬细胞功能，诱导干扰素γ（IFN-γ）的产生，激活自然杀伤细胞；凉血解毒类中药赤芍、苦参能调节免疫功能，明显抑制HBV；五味子制剂（联苯双酯、双环醇、五灵丸等）可以降低肝酶活性，修复肝损伤，提高肝脏代谢、解毒功能。五灵丸治疗CHB 2～3个月后，ALT、谷草转氨酶（AST）复常率分别是90.6%、81.1%[25]。甘草制剂（甘美、美能、甘利欣等）可稳定肝细胞膜，拮抗炎症递质，具有抗炎、抗过敏作用，且对肝脏类固醇激素代谢酶亲和力强，可抑制类固醇激素（如皮质醇、醛固酮）灭活，有激素样作用[24]。垂盆草制剂治疗200例CHB 3个月后的ALT复常率为90%[26]。山豆根制剂肝炎灵肌注治疗CHB，2～3个月后ALT复常率为85.6%，肝组织炎症减轻[27]。猪苓多糖治疗CHB，3个月后ALT复常率为52.17%，HBeAg、HBV-DNA转阴率分别为48%、40%[28]。冬虫夏草活性成分（虫草多糖、虫草素、虫草酸和虫草甾醇等）对各种肝脏损伤、纤维化或肿瘤均有疗效：以虫草菌粉为主要成分的扶正化瘀胶囊可减轻慢性肝脏损伤，促进肝纤维化修复；由栀子根、穿破石、茯苓、丹参、太子参组成的松栀丸可抗肝纤维化，促进诱导产生IFN-γ[29]。

2.3 降低HBV变异 以中药联合抗病毒药物治疗CHB可降低HBV耐药率。补肾清透法可有效抑制HBV表达，改变患者免疫耐受状态，改善肝组织[30]。补肾法可降低病毒酪氨酸—蛋氨酸—门冬氨酸—门冬氨酸（YMDD）变异率[16]。益气凉血解毒药可增强免疫监控，防止HBV变异且保护肝细胞，干预拉米夫定诱发的HBV YMDD变异[23，31]。

综上，近年来有关补肾祛邪法（或中药）治疗CHB的疗效观察及相关机制取得了一定的成果，但相关研究仍有待进一步深入和完善，如建立合理的CHB动物证候模型，做好临床研究中的药材质量控制，提高患者依从性等。进行补肾祛邪法（或中药）治疗CHB的疗效观察及相关机制的深入研究，有望为CHB的新药开发和临床治疗方案优化提供参考。