慢性阻塞性肺疾病急性加重预警研究进展

杨慧俐 石新林 王大新 徐兴祥

1大连医科大学内科学教研室116044;2扬州大学医学院呼吸内科225001;3苏北人民医院心血管内科,扬州225001;4苏北人民医院呼吸内科,扬州225001

COPD 是一种常见的可预防和可治疗的疾病,其特点是持续的呼吸道症状和气流受限,通常是由有害颗粒或气体明显暴露致气道和或肺泡异常引起。全球疾病负担研究显示,2015年全世界有1.74亿成年人患有COPD[1],如果包括肺活量测定定义的COPD 患者,疾病负担可能高达3.84亿,2015年全球估计有330万人死于COPD[2]。王辰等进行的中国肺健康研究显示,2015年我国20 岁或以上的人群中有8.6% (99.9百万中国成年人)的人患COPD[3]。2013年在我国因COPD 死亡人数超过90万人,是我国第3大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在其疾病的自然发展过程中起着关键性作用,加速肺功能下降,加重潜在的合并症,影响生活质量,导致患者频繁到医院就诊甚至住院治疗,增高发病率和病死率,同时造成严重的经济和社会负担[5]。

尽管越来越多的证据支持AECOPD 在疾病负担及其对疾病自然进程中有重要的的影响,但许多医疗机构中仍然存在未报道和未治疗的AECOPD 患者[6]。目前AECOPD的诊断主要依赖于临床表现,COPD 患者大多因为症状加重前来就诊[7],AECOPD 定义的选择决定了医护人员对该病的认识及AECOPD 的发病率,由于患者并不总是寻求医疗护理,以致不能捕捉到所有的AECOPD 患者,低估了其发病率。众所周知,未经报道的AECOPD 会对患者本身的健康状况产生影响。AECOPD 的早期诊断有助于早期治疗,促进康复,提高生活质量,减少住院风险。因此,寻求有效的应用于临床的预警因子对AECOPD 的管理有重要意义。

1 定义

1987年Anthonisen 等首次提出了AECOPD 的概念,此后欧、美等各国以Anthonisen等提出的概念作为基础对AECOPD 进行了重新定义。2001年4月美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织共同发表了 《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》 (global initiative chronic obstructive lung disease,GOLD),将AECOPD 定义为：气促加重为主要表现,常伴有喘息和胸部紧迫感、咳嗽和痰量增加,痰的颜色和黏度改变,可伴有发热。中华医学会呼吸病学分会于2002年制定了我国 《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》,该指南将AECOPD 定义为：在疾病过程中,患者短期内咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重、痰量增多、痰呈脓性或黏液脓性,可伴发热等炎症明显加重的表现。2017年GOLD 将AECOPD 定义为呼吸道症状的急性恶化导致需要额外的治疗。

2 危险因素

AECOPD 的主要原因是肺部 (气囊)或气道 (呼吸管)感染,肺通过炎症 (刺激和肿胀)对感染做出反应,使气道狭窄,肌肉紧张导致阻塞,气道充满黏液致肿胀,急性加重可以很快发生,但找出导致恶化的原因可能是一个非常缓慢的过程[6]。

肺部感染中,细菌感染的发病率为26%～81%。在中国,三大常见病原体包括：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌和流感嗜血杆菌[8]。病毒性感染约占呼吸道感染的34%。在亚洲最常见的病毒是流感病毒,其他相关病毒包括：呼吸道合胞病毒、冠状病毒、副流感病毒、腺病毒和人类偏肺病毒[9]。

非感染性因素中,吸入环境中的刺激性物质 (如重度空气污染或严重过敏),气象的变化,年龄＞75岁,吸烟,体重指数＜18.5 kg/m2,第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜50%,活动耐量下降,社会支持不够,长期氧疗利用不足,肺动脉与主动脉横截面的比例增加,胸部CT 提示肺气肿或气道壁增厚,慢性支气管炎的存在以及临床合并症,包括心血管和脑血管疾病等也会导致急性加重[6,10-11]。空气污染是非感染性因素中的主要诱因,随着空气污染的加重,AECOPD 的风险及住院率增加。室内污染主要包括接触二手烟及生物燃料的燃烧。

3 预警相关指标

所有COPD 患者均可能发生急性加重,到目前为止,预测AECOPD 的最佳预测指标是既往有急性加重病史和FEV1的下降,其他的预测指标包括抑郁症、胃食管反流病和生活质量,炎性生物标志物如C-反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞计数与稳定期COPD 患者急性加重的风险增加有关等[12-13]。

3.1 生物标记物

3.1.1 嗜酸粒细胞 气道炎症在COPD 的病理生理学及其急性加重起着重要作用,尽管中性粒细胞肺炎是COPD的标志,但嗜酸粒细胞也存在于COPD 患者的痰液中。在COPD 患者急性加重期间,可测定患者血液和痰液中嗜酸粒细胞 (生物标志物)。Bafadhel等证实了该疾病的异质性,将该病分为细菌、病毒、嗜酸粒细胞性,寡炎症反应4种主要表型群[14]。在COPD 中,血嗜酸粒细胞升高作为痰嗜酸粒细胞的良好生物标志物以及用于鉴定支气管黏膜下嗜酸粒细胞炎症的患者,血液和痰液中嗜酸粒细胞升高被认为是特异性COPD 嗜酸粒细胞表型,与急性发作风险增加有关[15-16]。

3.1.2 痰巨噬细胞中的含铁血黄素 铁过载可能在呼吸道感染中起作用,因为几乎所有的病原体都需要持续供应铁以维持感染,并且微生物毒力随着其从宿主获得生长必需铁的能力而增加。呼吸道中的绝大多数铁,包括过量积累的铁,储存在肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞中,形成一种不溶性的含铁血黄素的复合物,以限制氧化损伤。铁通过产生有毒的羟自由基和促进细胞内细菌生长,在介导氧化性肺损伤和COPD 的发病机制中起重要作用[17]。铁的有效性主要受铁调素的控制,IL-6在炎症刺激反应中触发铁调素释放,其螯合细胞内隔室中的铁并限制微生物接触游离铁,IL-6可以在血清和痰液中测量,痰液中IL-6水平被认为更能代表局部炎症反应[18]。Mohan等对54例患者进行了一项回顾性观察性研究,对AECOPD 患者进行了痰液检查,包括评估肺泡巨噬细胞中的含铁血黄素,结果表明：肺泡巨噬细胞中含铁血黄素阳性 (含铁血黄素指数)的百分比,与前两年感染性加重的频率显著相关,含铁血黄素指数是感染性加重的独立预测因子。在COPD 急性加重时测定的痰液肺泡巨噬细胞含铁血黄素指数可能与由感染导致的AECOPD 发作频率有关,铁血黄素指数作为COPD频繁感染性加重的生物标志物。另外,他们还发现在具有含铁血黄素的AMS的患者中,痰中IL-6水平较高,这表明慢性炎症可能在铁过载中起作用,IL-6及其对铁代谢的影响可能与频繁急性加重表型有关,血清和肺泡灌洗液中IL-6 水平的增加与肺功能下降和频繁发生AECOPD有关[19]。

3.1.3 肾上腺髓质中段肽 (middle of the human adrenal medulla peptide,MR-proadm) MR-proadm 是肾上腺髓质素 (adrenal medulla,ADM)激素原的无生物活性的中间区域片段[20],ADM 可以通过缺氧、炎症、细菌产物和剪切应力而上调,并且在肺组织如内皮细胞 (包括2型肺细胞)、平滑肌细胞,神经元和免疫细胞等中广泛表达,其中ADM 水平升高通常可以见于如COPD 和肺炎等 (末期)肺部疾病,ADM 有潜在的抗血管、利尿剂、抗炎、抗微生物等综合作用,在临床前和动物模型中已显示,ADM 可以减少低氧性肺血管重构,抑制支气管收缩,并下调促炎因子,ADM 的上调应被解释为对当时疾病的潜在严重性的补偿/调节效应[21-24]。ADM 迅速从循环中清除,因此很难测量,较稳定的ADM 前体 MR-proadm 可以确切反映活性ADM 的水平[25]。MR-proadm 升高与脓毒症、心力衰竭、心肌梗死等不同疾病的临床预后较差有关,而在COPD 稳定期患者中,MR-proadm 升高与AECOPD 的严重程度、运动性低氧血症和病死率有关,在稳定状态下测量的MR-proadm 是预测COPD 患者病死率的一个强有力的预测因子[24,26-27]。Citgez等对欧洲2 项大型前瞻性COPD 队列研究 (COMIC研究和the PROMISE-COPD 研究)中1 285例患者的数据进行了综合分析,发现高水平的MR-proadm 稳定期COPD 患者急性加重的风险显著高于低水平的 MR-proadm 稳定期COPD 患者,从而得出COPD 患者稳定期测得的血浆MR-Proadm 水平与未来AECOPD 的严重程度相关[28]。

3.1.4 红细胞分布宽度 (red blood cell distribution width,RDW) COPD 患者贫血患病率达10%～30%,并导致病死率升高。RDW 是鉴别诊断微小细胞性贫血的一项实验室指标。近年来,RDW 升高成为各种急慢性疾病 (如心血管疾病、静脉血栓栓塞症、癌症、糖尿病、社区获得性肺炎、肝肾功能衰竭)的不良预后因素,RDW 升高与COPD 的严重程度有关,与病死率相关[29-31]。机制如下： (1)在COPD 急性发作期往往合并低氧血症,低氧血症导致促红细胞生成素 (erythropoietin,EPO)分泌增加。EPO 调节骨髓生成,红细胞成熟和存活,是RDW 的主要决定因素之一。EPO 通过肾皮质分泌到循环中以代偿低氧,尽管慢性和严重的低氧血症很容易通过紫绀或氧饱和度降低等方法诊断,但间歇性低氧血症可以逃避常规的临床检查,间歇性低氧血症可引起组织缺血,引起各种代偿反应,并作为预后不良的标志,这些不常见的EPO 脉冲对诸如血红蛋白和血细胞比容的测量仅具有适度的定量影响,RDW 可以作为这种间歇性缺氧的生物标志物[32-33]。(2)一些研究表明RDW 增加与右心室功能障碍和肺动脉高压之间存在相关性,AECOPD 可能导致未被认识到的心脏功能急剧恶化,RDW 增加是稳定期COPD 患者右心室功能障碍和心血管疾病的独立预测因子[34]。Epstein等[35]对2011～2013年间因AECOPD 住院的患者进行了随访研究,记录了临床和实验室参数、AECOPD 再入院率、因任何原因再入院率、60 d后再入院或病死率,总共539 例患者纳入研究,发现RDW 增高是AECOPD 患者住院后不良预后的独立预测指标,并可以预测早期再入院率。

3.2 氧化应激 氧化应激在COPD 的病理生理学机制中起着核心作用,氧化剂的毒性与细胞内和细胞外抗氧化防御系统的保护功能之间存在着微妙的平衡,这对于维持正常的肺功能至关重要。氧化应激与抗氧化剂之间的不平衡导致有害的损伤,氧化应激增强了影响细胞内信号通路的炎症反应,从而促进了炎症介质的释放,损害了凋亡细胞的吞噬功能,削弱了糖皮质激素抑制炎症基因表达的能力。炎症、脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA 损伤导致了组织损伤,从而使蛋白功能和基因表达改变,细胞外基质和黏液分泌重塑[36]。

3.2.1 脂质过氧化物 脂质过氧化物是氧化应激的主要后果,也是氧化损伤的原因,其中丙二醛 (malondialdehyde,MDA)是最常用的氧化损伤指标之一。通过高效液相色谱法,用紫外分光光度检测器在波长为254 nm 处测量游离MDA,与健康对照组相比,COPD 加重期和治疗后,MDA显著增加[37]。

3.2.2 蛋白质氧化产物 蛋白质氧化损伤最丰富的副产物是蛋白质羰基化,因此蛋白质中羰基的存在是活性氧介导的蛋白质氧化的最常用标记,测定羰基含量的最常用、最可靠的方法是羰基与2,4-二硝基苯肼的反应,生成稳定的二硝基苯腙产物,然后在370 nm 处进行分光度法检测和定量,或用抗二硝基苯腙特异性抗体进行免疫化学测定,通过这种方法,有学者发现COPD 患者血浆中蛋白质羰基含量显著增加,通过用三氢化硼标记蛋白质羰基,发现血浆羰基的增加与COPD 的病程进展密切相关[38-39]。

3.2.3 抗氧化系统 由于持续暴露于内源性和外源性的氧化应激,肺脏已形成有效的抗氧化防御系统,主要由抗氧化酶类和非酶类抗氧化物组成。当遭受氧化应激攻击,机体释放大量抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物酶等。非酶类物质如谷胱甘肽 (GSH)、黏蛋白、清蛋白、维生素C、维生素E以及尿酸、半胱氨酸、巯基蛋白也可保护肺免受氧化应激损伤。有研究表明,在AECOPD 患者中,红细胞超氧化物歧化酶活性与γ-谷氨酰转移酶活性显著增加,维生素A、C 和E明显减少,蛋白质硫醇的含量显著减少,谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽比值明显降低,红细胞还原型谷胱甘肽的下降水平及全血中谷胱甘肽的增加与 COPD 的病情进展有关[36,40-41]。

4 DECAF 评分 (extended MRC dyspnea score,eosinopenia,consolidation,academia and atrial fibrillation score)

DECAF评分来源于连续住院的AECOPD 患者的大型队列研究,使用入院时常规可用的指标预测住院病死率,包括改良版医学委员会呼吸困难评分、嗜酸粒细胞减少、实变、酸中毒和心房颤动5个方面,适用于床边,用于准确预测病死率和风险分层,以决定对患者的护理[42]。

Echevarria等[43]对6家医院从2012年2月至2014年4月收住的1 725例AECOPD 患者进行了数据分析,得出DECAF评分是病死率的一个强有力的预测指标,DECAF的优越性对于每个评分被视为低风险 (得分0～1分)的患者尤为重要,这些患者可以被认为适合家庭治疗。

5 呼吸音计算机分析 (computerised analysis of respiratory sounds,CARS)

AECOPD 的显著特点是气道阻塞和黏液产生显著增加,像喘息、干啰音这样的异常呼吸音是AECOPD 的病理生理学有关的主要症状,听诊是临床诊断呼吸道疾病的一种广泛使用的方法,电子听诊器和CARS技术的提供,为COPD等呼吸系统疾病的诊断提供了一个机会,Fernandez-Granero等[44]对16例配备呼吸声音传感器的COPD 患者进行了为期6个月的研究发现,75.8%的急性发作可以早期就诊,远程监测呼吸音可与症状日记一起使用,以建立一种有助于预测AECOPD 的综合测量方法。

综上所述,近年来许多研究都致力于寻找能够预警AECOPD 的相关生物学标记物,Keene 等对来自SPIROMICS and COPDGene 两个大型队列研究的超过2 000例患者进行了90个生物学标记物的研究,未寻找到一个能预警急性加重的指标,预示着目前能预警AECOPD风险的指标仍然以临床参数为主,尚缺乏能有效应用于临床的指标及科学的AECOPD 风险预警系统。以生物学标记物、临床参数及电子科技的应用为基础,建立科学的AECOPD 风险预警系统,早期识别AECOPD,早期治疗,从而减轻患者生理、心理及疾病负担,降低不良预后风险,改善患者的生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突