老年胶质母细胞瘤的治疗进展

杜芳芳 王政 姜炜

天津市环湖医院放疗科 300350

胶质母细胞瘤（gliobalstoma，GBM）作为最常见的神经系统原发恶性肿瘤，其中位发病年龄为64岁[1]。目前对老年患者的年龄定义不尽相同，大部分的研究将老年的年龄界定为70岁以上，也有研究界定为65岁或60岁[2]。目前统计数据表明GBM的中位生存期已达到14个月，5年生存率接近10%[3]。然而老年GBM的治疗效果仍不理想。分析原因，除了年龄因素外，老年GBM患者还存在体能评分相对较低且多伴有其他系统合并症等预后不利因素。因此，在老年GBM患者耐受程度的基础上制定合适的治疗方案是提高老年GBM患者疗效的关键。我们将对近年来老年GBM的分子病理特征以及临床方面的研究进展进行综述。

1 分子病理特征

世界卫生组织在2016版中枢神经系统肿瘤分类中首次根据异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的突变状态将GBM分为IDH野生型及IDH突变型[4]。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）神经系统肿瘤治疗指南中也首次加入了O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）启动子甲基化状态这一重要的分子标志物，来协助老年GBM患者辅助放化疗策略的制定[5]。已经有高级别循证医学证据证实了伴有IDH突变的GBM患者预后往往更好[6]。癌症基因组图谱项目研究还发现IDH基因突变在预后最好的前神经元亚型GBM中最为多见，而该亚型中几乎均为年轻患者[6]。MGMT是一个重要的DNA修复酶，MGMT启动子甲基化在GBM患者中的发生率为40%~45%，其中老年（>65岁）患者的阳性率为40%~60%[7-9]。MGMT启动子甲基化状态已经被大量研究证实与替莫唑胺的疗效密切相关[8-9]。除了IDH以及MGMT启动子甲基化之外，其他一些诸如抑癌基因TP53突变、表皮生长因子受体扩增、端粒酶逆转录酶突变和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白2A缺失等都被认为可能与老年GBM患者的预后相关[10-13]。

2 临床治疗

2.1 手术

最大范围的安全切除手术是目前新诊断GBM的首选治疗手段，其在为患者带来显著的生存获益的同时还可以获取组织学标本进行分子病理检测。虽然相对于年轻患者来说，老年GBM患者往往同时伴有体能评分不佳以及合并其他系统疾病等危险因素，但是目前已经有大量的研究证实最大范围的安全切除手术相对于活检术而言，可以带来明显的生存获益[14-17]。2003年一项针对老年（>65岁）GBM患者的随机对照研究结果显示，相对于单纯接受活检的患者来说，接受手术切除可以使生存期显著延长（2.8倍）[14]。Almenawer等[15]通过分析1970年至2014年发表的相关研究数据，分析老年GBM的最佳切除范围（活检、部分切除及全切除）对患者总生存期（overall survival, OS）、无疾病进展生存期（progression free survival, PFS）及神经功能状态的影响。最终结果指出，实现肿瘤全切除的老年GBM患者的OS、PFS以及术后神经功能的恢复均优于仅接受活检或部分切除的患者。随后欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的一项试验（EORTC 26062）结果也指出，接受活检的患者生存期较手术患者短，但作者同时也指出，尽管切除手术可以使患者获益，但是同时还应注意对于手术风险的评估[16]。因此，目前对于新诊断的老年GBM患者来说首先推荐进行最大范围的安全切除手术。

2.2 术后辅助治疗

2.2.1 放疗

放疗也是老年GBM患者的有效治疗手段。2005年法国一项前瞻性多中心随机对照研究结果首次证实了对于体能评分较好的新诊断老年GBM患者来说，接受放疗较最佳支持治疗具有明显的生存获益。该研究共纳入了81例卡氏评分（Karnofsky performance score，KPS）>70分的新诊断老年（>70岁）GBM患者，随机分为放疗组和对照组，其中放疗组处方剂量为50.4 Gy/28 f，而对照组仅给予最佳支持治疗。最终该研究因为放疗组显著性的生存获益而提前结束了，两组患者的OS分别为29.1周和16.9周。同时该研究的作者还指出放疗组患者并未出现认知功能和生活质量方面的不良影响[18]。随后的其他相关研究也得到了类似结果[19-21]。虽然目前已经证实了放疗对于新诊断老年GBM的应用价值，但是其最佳的剂量分割模式仍存在争议。许多学者尝试通过短程放疗来作为传统的常规分割放疗的有效替代手段，从而实现缩短住院时间以及降低神经系统毒性的目的。2004年Roa等[22]首次公布了一项相关的前瞻性随机对照研究结果。该研究将100例新诊断老年（>60岁）GBM术后患者随机分为低分割放疗组（40 Gy/15 f）和常规分割放疗组（60 Gy/30 f），最终结果显示，两组之间OS差异无统计学意义。进一步分析发现，低分割放疗组患者除了治疗时间有效缩短之外，治疗中断率及激素剂量增加率均低于常规分割放疗组。Lutterbach和Ostertag[23]在随后的一项回顾性研究中也得出了相似的结果。在此基础上，另外一项大型随机对照临床研究（Nordic）进一步扩大入组患者至291例（>65岁），将接受放疗的患者随机分为低分割放疗组（34 Gy/10 f）和常规分割放疗组（60 Gy/30 f），最终结果显示，低分割放疗组的OS显著优于常规分割放疗组（7.5月vs.6.0月）[24]。但是该研究者同时也指出常规分割放疗组患者具备较多的预后不利因素，例如术后至放疗的间隔时间明显长于低分割放疗组患者。总之，与最佳支持治疗相比，放疗可以带来显著的生存获益。我们认为，对于分割模式来说，目前仍缺乏高级别循证医学证据支持短疗程放疗明显优于常规分割放疗，但是对于体能评分较差（KPS<70分）的患者来说，短疗程放疗可能更具应用优势。体能评分较好（KPS>70分）的老年患者与年轻患者在放疗耐受性方面差异无统计学意义，常规分割放疗以及短疗程放疗均可作为其有效辅助治疗手段。

2.2.2 化疗

2004 年法国的Chinot等[25]发表了一项单中心非随机对照前瞻性Ⅱ期研究结果，该研究应用替莫唑胺单药一线治疗新诊断老年（>70岁）GBM患者，最终结果显示，PFS及OS分别为5个月和6.4个月，重度骨髓抑制发生率不足10%。该研究中虽然未提及肿瘤的MGMT启动子甲基化状态，但初步证实了替莫唑胺单药治疗新诊断老年GBM患者的安全性及有效性。随后法国神经肿瘤学家协会针对体能评分不佳的新诊断老年GBM患者的研究也得出了相似的结果，同时指出了伴有MGMT启动子甲基化的患者更可能从替莫唑胺的治疗中获益[26]。

由此可见，替莫唑胺与放疗均可以作为新诊断老年GBM患者的有效治疗手段。目前已经有两个大型多中心随机对照Ⅲ期临床研究对两者的疗效直接进行了对比[24,27]。前文所提及的Nordic研究中除了分析不同放疗分割模式的效果之外，还纳入了与替莫唑胺单药化疗效果的对比。该研究结果显示，替莫唑胺单药化疗组患者的OS与低分割放疗组（34 Gy/10 f）患者接近（8.3个月vs.7.5个月），且均优于常规分割放疗组（6.0个月）[24]。同年，德国的另外一项大型随机对照Ⅲ期临床研究（NOA-08）指出，对于新诊断老年GBM患者来说，替莫唑胺剂量密度治疗方案与常规放疗的疗效接近（9.6个月vs.8.8个月）[8]。虽然替莫唑胺单药治疗组患者并未体现出类似Nordic研究中的显著生存优势，但进一步的亚组分析发现，对于伴有MGMT启动子甲基化的患者来说，替莫唑胺的化疗效果显著优于放疗（OS及PFS分别为8.4和4.6个月）。然而对于MGMT启动子非甲基化的患者则得出了相反的结果。根据以上研究结果，我们认为对于MGMT启动子甲基化的患者不适合采用单纯放疗，而对于MGMT启动子非甲基化的患者不适合采用单纯替莫唑胺化疗。

2.2.3 放疗联合替莫唑胺化疗

目前仍缺乏高级别循证医学证据支持放化疗联合的Stupp方案在新诊断老年GBM患者中的应用。一项包含16个非随机对照研究的Meta分析结果指出，在放疗的基础上联合替莫唑胺化疗可进一步降低新诊断老年GBM患者的疾病死亡风险和疾病进展率，对于具有良好预后因素（广泛切除或者KPS评分高）的患者来说则更为显著，同时联合治疗组患者的总体耐受性较好[28]。随后Perry等[16]进行的一项多中心随机对照临床研究结果也得出了相似的观点。该研究共纳入562例新诊断老年GBM患者（中位年龄73岁），随机分为低分割放疗组（40 Gy/15 f）和同步放化疗（40 Gy/15 f+替莫唑胺）+辅助替莫唑胺化疗组（即联合治疗组），最终结果显示，联合治疗组患者的OS及PFS均显著优于低分割放疗组。虽然联合治疗组患者更容易出现恶心、呕吐、便秘等不良反应，但程度大多较轻且两治疗组间生活质量无显著差异。该研究作者还根据MGMT启动子甲基化状态进行了亚组分析，结果显示，对于MGMT启动子甲基化的患者，联合治疗组和低分割放疗组的OS分别为13.5和7.7个月；对于MGMT启动子非甲基化的患者，两治疗组的OS分别为10和7.9个月。由此可见MGMT启动子甲基化患者从附加的替莫唑胺化疗中获益更为明显。MGMT启动子非甲基化的患者也可从替莫唑胺联合治疗中获益，该研究作者分析原因可能与对于MGMT启动子甲基化判断的cut-off值选择过高相关。另外该研究还进行了不同年龄（65~70岁、71~75岁、>76岁）的亚组分析，结果指出替莫唑胺化疗带来的额外生存获益并未因年龄的增长而降低。总的来说，新诊断老年GBM患者在放疗基础上联合替莫唑胺化疗可以带来进一步的生存获益，同时耐受性相对较好，进行MGMT启动子甲基化的检测有利于筛选最佳获益人群。

2.2.4 放疗联合贝伐单抗（bevacizumab，BEV）治疗

BEV是一种重组人源性免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，能够阻断血管内皮生长因子受体介导的下游信号转导通路，减少新生血管的生成。AVAglio和RTOG-0825两项大型随机对照Ⅲ期临床研究结果均显示，BEV联合标准Stupp方案虽然延长了新诊断GBM患者的PFS，但并未实现最终OS的延长[29-30]。同时，BEV治疗还会带来更高的治疗相关不良反应的发生率以及生活质量的下降。AVAglio研究还针对不同年龄亚组进行了分析，结果显示70岁以上患者无PFS及OS的相关获益。另外一项相关研究中纳入了120例年龄>65岁的GBM患者，平均KPS为80分，最终多因素分析结果显示，年龄、较高KPS评分、BEV应用为独立预后因素，加用BEV组的中位生存期明显优于对照组[31]。我们认为，新诊断老年GBM患者在放疗或化疗的基础上进一步联合BEV治疗虽然可能会带来PFS的获益，但是并不能转化为最终的生存获益，同时还会面临并发症增加以及生活质量降低的风险。

3 小结

总的来说，目前对于新诊断老年GBM患者仍缺乏公认的标准治疗方案。究其原因，首先手术以及术后辅助治疗方面仍缺乏足够的高级别循证医学证据，其次是目前对于“老年”患者仍缺乏在年龄方面的明确界定。但是，结合本文中提及的相关临床研究结果，我们认为目前可参照以下原则制定新诊断的老年GBM的个体化治疗策略：①对于可手术患者推荐最大限度的安全切除；②术后推荐接受常规分割或低分割模式下的局部放疗，对于体能评分不佳的患者推荐采用低分割模式放疗；③推荐进行MGMT启动子甲基化等重要分子标志物的检测；④对于伴有MGMT启动子甲基化且体能评分较好的患者，推荐在放疗基础上联合替莫唑胺进行同步以及续贯化疗；⑤对于MGMT启动子非甲基化的患者可考虑单纯放疗，对于部分体能评分较好的患者可考虑在放疗的基础上尝试联合其他类型化疗药物治疗或参加相关临床试验。总之，对于新诊断的老年GBM患者推荐根据上述治疗原则选择个体化的治疗策略，同时期望将来有更多的相关研究提供治疗依据。