多种PET/CT显像剂在食管癌放化疗疗效评价中的应用进展

武含露 程兵

郑州大学第一附属医院核医学科 450052

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和病死率分别位居我国恶性肿瘤的第6位和第4位[1]。目前，其治疗手段主要为手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗等。食管癌由于早期缺乏明显症状，发现时常处于疾病中晚期，无法行手术切除，因此放化疗成为当前研究的热点。随着精准医疗的到来，能够早期评价治疗后疗效、进一步制定个体化治疗方案，对食管癌的预后具有重要意义。既往使用CT、超声内镜等来评价疗效，是基于RECIST1.1肿瘤评价标准，但该标准用于食管等空腔器官的疗效评价存在一定的局限性，且放化疗后由于解剖学的变化存在严重的滞后性，治疗后会引起食管壁水肿、组织增生，导致CT和超声内镜的准确性有所下降[2-3]。而PET/CT作为分子影像可以先于解剖学的改变监测到肿瘤代谢、生化的变化，对治疗后疗效的评价有重要价值。目前最常用的PET/CT显像剂为18F-FDG，可从肿瘤代谢方面提供治疗后反应的信息，此外有研究者使用其他PET/CT显像剂研究疗效评价，例如18F-氟代脱氧胸腺嘧啶（3'-deoxy-3'-18F-fluorothymidine，18F-FLT）、18F-氟硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）、18F-氟赤硝基咪唑（18F-Fluoroerythronitromidazole，18F-FETNIM）、18F-5-氟代烷基-2-甲基丙二酸（18F-5-fluoropentyl-2-methyl-malonic acid，18F-ML-10）等。现从代谢、增殖、乏氧、凋亡等方面就多种PET/CT显像剂在食管癌治疗后疗效评价中的应用进展进行综述。

1 葡萄糖代谢显像

18F-FDG是目前PET/CT应用最为广泛的显像剂，文献报道其用于肿瘤疗效监测比传统形态学成像技术（CT、超声内镜）能更早、更准确地反映食管癌治疗后反应[4-5]。国内外关于18F-FDG用于治疗后疗效评价的相关报道也相对较多，尽管其具有一定的优势，但18F-FDG用于治疗后疗效评价的价值仍有争议。

近年来，许多临床研究表明18F-FDG PET可用于食管癌治疗后疗效评价。Kukar等[6]在新辅助放化疗前后18F-FDG PET和治疗后病理反应相关性的研究中，纳入了77例食管癌患者，根据病理反应分为病理缓解组（22例）和不完全缓解组（55例），研究发现，治疗前平均SUVmax、治疗前后SUVmax变化（δSUV）病理缓解组均高于不完全缓解组，差异有统计学意义，且 δSUV<45%认为有肿瘤残余。李夷民等[7]研究发现治疗前代谢活性体积（metabolic tumor volume，MTV）是对同步放化疗食管癌预后进行预测的独立因子，且放化疗后1个月的SUVmax及其变化在有无进展组间、有无复发组间、有无死亡组间的差异均有统计学意义，是预测患者预后的因素之一。Xi等[8]在一项有关食管腺癌诱导化疗后PET显像是否能预测手术切除获益的研究中，将220例食管腺癌患者分为2组，诱导化疗+同步放化疗（BMT）组86例，诱导化疗+同步放化疗+手术切除（TMT）组134例，于诱导化疗前、后分别行PET扫描，该作者定义诱导化疗后达到完全缓解（SUVmax≤3.0）为18F-FDG PET有反应者。在220例患者中，有48例达到18F-FDG PET完全缓解。BMT组18F-FDG PET有反应者的临床完全缓解率明显高于无应答者（89.6%vs.69.8%，P=0.006），患者的总生存（overall survival, OS）率和无进展生存（progression-free survival, PFS）率也优于无应答者（5年生存率43.5%vs.21.9%，P=0.058；5年无进展生存率34.8%vs.15.7%，P=0.011）。这些结果表明18F-FDG PET完全缓解率与患者的OS和PFS相关。TMT组18F-FDG PET完全缓解率能预测病理反应，但与OS和PFS无关，不能预测生存，这可能是因为诱导化疗及同步放化疗后无论有无肿瘤活性残留，随后都将手术切除。在诱导化疗后18F-FDG PET无反应的患者中，TMT组较BMT组的生存率显著提高。此外，无论诱导化疗后的治疗是BMT还是TMT，18F-FDG PET有反应者都有相似的结果。因此该研究表明，18F-FDG PET对诱导化疗后的反应可以早期预测病理反应和预后，进一步指导食管腺癌的临床决策。有研究得出相同的结果[9-10]，但与 Xi等[8]不同的是，van Rossum等[9]采用SUVmax、SUVmean、MTV及总葡萄糖酵解量（total lesion glycolysis，TLG）分析诱导化疗前后的相对变化，而Chhabra等[10]将SUVmax在诱导化疗后变化≥35%作为有反应的指标。

但有些关于18F-FDG PET评价食管癌治疗后疗效的研究得出了阴性结果。Arneet等[11]的有关评估新辅助放化疗后18F-FDG PET与病理完全缓解的相关性研究中，共纳入193例患者，其中85%的患者为食管腺癌，采用SUVmax变化及标准摄取率（standard uptake ratio，SUR：肿瘤SUVmax与血池或肝脏SUVmean的比值）作为评估反应标准，SUR可能是比较准确且可靠的参数，结果显示，病理完全缓解和ΔSUVmax、ΔSUR之间均无显著相关性。此外，该研究随访发现，对于接受新辅助放化疗的食管癌患者，治疗前和治疗后18F-FDG PET参数与OS没有相关性。同样的，Elliott等[12]的研究认为，放化疗后PET/CT对肿瘤消退、淋巴结状况及肿瘤预后的预测价值不大。Piessen等[13]研究结果显示，新辅助放化疗使肿瘤对18F-FDG的摄取显著降低（P<0.001），但18F-FDG PET结果与病理反应及长期生存之间无显著相关性。关于18F-FDG PET评价食管癌治疗后反应和预测预后的应用，文献报道[6-13]得出了相互矛盾的结果，可能是由于文献多为小样本，且用于疗效评价的PET参数不同，阈值缺乏统一的标准，增加了结果的可变性。另一个混杂因素可能是放疗引起的炎症反应降低了18F-FDG PET对肿瘤活性残留检出的特异性。在治疗结束后，延迟PET显像时间可以减少放射炎症对肿瘤代谢的影响，不足之处是不能早期调整治疗方案。但Wieder等[14]对38例食管癌患者放化疗期间肿瘤代谢活动的研究发现，早期代谢改变（治疗开始后14 d）在预测疗效方面与晚期变化（治疗结束后3~4周）差异不大。Kwee[15]对20篇文献的回顾性分析同样发现，PET扫描的时间对整体准确率的影响不显著，并且认为未来研究应早期评估治疗反应（完成新辅助治疗之前）。辐射诱导炎症对18F-FDG的摄取是否超过肿瘤细胞损失引起摄取的减少，目前尚不明确，18F-FDG PET显像的最佳时间仍需进一步的研究确定。

目前，在18F-FDG PET/CT评价食管癌疗效中，另一主要问题是使用何种指标最能反应肿瘤代谢变化。Kwee[15]从 MEDLINE和Embase数据库检索有关18F-FDG PET在食管癌患者新辅助治疗后疗效预测中的准确性的文献，通过QUADAS标准来评估相关文献，经过筛选分析共纳入20篇文献（共849例患者），经Meta分析得出18F-FDG PET疗效预测的灵敏度为33%~100%，特异度为30%~100%，集成ROC下面积为0.7815。得出的结果相差很大，灵敏度和特异度均存在显著的异质性（P<0.0001），一个重要原因是研究者使用了不同的指标和阈值作为评价标准。对于18F-FDG PET评价疗效的指标，早期研究中使用较多的为SUVmax、SUVmean及其变化值，这些参数仅显示出肿瘤功能代谢变化，变异大，并且没有设置参考的本底，所以对于SUV预测疗效的看法并不统一。目前有学者在研究中使用MTV、TLG等指标预测疗效。Jayachandran等[16]研究（37例食管癌患者）发现，放化疗前后的SUVmax与OS和PFS无显著相关性，而MTV能够预测生存，并且认为治疗后MTV2.5对病理反应和生存的预测效能更好。Elimova等[17]的研究中，31例食管癌患者均进行了3次PET/CT检查（放化疗前、放化疗中、放化疗后），并测得SUVmax及TLG，分析结果示TLG预测OS的效能可能优于SUVmax。因此，MTV、TLG在预测食管癌OS上可能表现出比SUV更好的临床应用价值。

目前国际上通用的实体肿瘤疗效评价标准为RECIST1.1，是基于解剖结构医学影像技术的实体瘤评价标准，界定为完全缓解、部分缓解、未缓解、稳定。随着PET技术的不断发展，1999年欧洲癌症研究与治疗组织首次采用18F-FDG PET分子影像学评价实体瘤治疗疗效[18]，将SUV的变化作为疗效评价指标，并采用完全代谢缓解、部分代谢缓解、代谢稳定、代谢进展对治疗疗效评价进行描述。2009年Wahl等[19]在回顾分析大量文献及作者经验基础上提出了实体肿瘤PET反应标准的框架草案（PERCIST 1.0），该标准将瘦体重标准化后的SUV（SUL）替代传统的SUV评价疗效。Yanagawa等[20]对比分析采用RECIST1.1及PERCIST标准评价食管癌新辅助化疗后的疗效，结果显示，基于肿瘤解剖大小的变化并没有显示出治疗反应与预后之间的相关性，而PERCIST是独立预测结果，PERCIST可能比RECIST更适合评价食管癌的化疗反应。PERCIST标准作为新的食管癌治疗后疗效评价方法，正在被越来越多的人所关注，是当前研究的方向之一。

2 增殖显像

18F-FLT 是一种胸腺嘧啶类似物，能够进入细胞内并掺入DNA，在胸腺嘧啶核苷激酶1的作用下发生磷酸化，生成18F-FLT-磷酸盐并滞留在细胞内。当肿瘤细胞增殖时，需要合成大量DNA，18F-FLT可以通过反映胸腺嘧啶核苷激酶1的活性而间接反映肿瘤细胞的增殖状态，是一种PET细胞增殖显像剂[21]。治疗后肿瘤细胞出现加速再增殖被认为是治疗失败的重要原因，有研究显示，可以通过18F-FLT PET/CT显像测定肿瘤增殖活性变化，从而评价治疗的疗效。Yue等[22]的研究中共纳入21例无法手术的局部晚期食管鳞癌患者，所有患者均在放疗前3 d内进行一次18F-FLT PET扫描作为基线。在放疗过程中进行1~3次18F-FLT PET检查，并获取SUVmax和增殖靶体积。结果显示，其中19例放疗过程未中断患者的SUVmax和增殖靶体积随着照射剂量的增多而逐步下降，在给予40 Gy不间断照射（即开始放疗4周）后，增殖几乎消失。2例患者在放疗过程中出现中断，其18F-FLT 的摄取相应增加。该研究表明18F-FLT PET可以显示出食管鳞癌对放疗独特的生物学反应，包括其加速再增殖的潜力，可帮助临床评价治疗后反应及有效性。此外，其中2例患者18F-FLT PET和18F-FDG PET的对比结果表明，18F-FLT 在区分炎症和肿瘤方面可能优于18F-FDG PET。同样，Chen等[23]也认为18F-FLT PET/CT能够评价食管癌治疗后的反应，且特异度和灵敏度均高于18F-FDG PET/CT。该研究者还发现，治疗4周后，18F-FLT摄取的减少可能为2年PFS和局部控制提供更好地预测。目前的临床研究结果显示，18F-FLT PET/CT显像能够测定肿瘤增殖活性，并预测治疗后反应，但仍需大量多中心、前瞻性研究确定18F-FLT PET/CT在临床应用中的价值。

3 乏氧显像

乏氧广泛存在于实体肿瘤的生长过程中，而且是一种公认的影响肿瘤治疗疗效的生物学现象。放化疗过程中大多数氧合好的细胞会被杀死，而乏氧细胞则对放化疗不敏感，肿瘤细胞内乏氧细胞的存在，增加了肿瘤对治疗的抗拒性，被认为与肿瘤的治疗疗效和预后有关[24]。肿瘤的乏氧状态很难精确地从解剖学上确定，因为乏氧的存在与肿瘤的大小、级别等无关[25]，PET分子影像学的发展为乏氧状态的评估提供了一种无创、可靠的检查方法。乏氧显像剂能够选择性地滞留在乏氧组织和细胞中，可以通过测量显像剂的摄取水平来评估乏氧程度[26]。

18F-FMISO是最为常用的乏氧显像剂，有研究显示，在放疗前行18F-FMISO PET显像能够提供乏氧信息，从而制定更加精准的靶区勾画，对于乏氧细胞增加照射剂量，可提高治疗效果，并且18F-FMISO PET可以预测肿瘤放疗的预后[27-29]。Tachibana等[30]对10例肿瘤患者（4例头颈癌、4例胃肠道肿瘤、1例肺癌、1例子宫癌）放疗前后行18F-FMISO PET检查，并获得SUVmax、肿瘤肌肉比（T/M），且定义SUVmax≥1.60为乏氧，90%的患者有不同程度的乏氧，其中有8例患者在给予20 Gy放疗后SUVmax、T/M值均有明显下降，表明治疗后出现了再氧合。Okamoto等[31]得出同样的结果。18F-FMISO乏氧显像在头颈癌、肺癌等的研究中证实其可用于肿瘤疗效的预测和评价，虽然在食管癌中的应用报道较少，但18F-FMISO乏氧显像在食管癌中有着较好的应用前景，需要更多的前瞻性研究进一步证实。

18F-FETNIM也是一种乏氧显像剂，目前的动物实验[32]和临床试验[33-34]表明，18F-FETNIM可用于肿瘤乏氧的研究，且有研究显示18F-FETNIM比18F-FMISO更容易制备、成本低、亲水性更好，在肿瘤乏氧显像方面也有着较好的发展前景[35]。Yue等[36]在用18F-FETNIM评估食管癌乏氧的研究中共纳入28例食管鳞癌患者，通过对正常组织SUVmax/脾脏SUVmean值的计算分析，定义肿瘤脾脏比值＞1.3为肿瘤乏氧状态，并分析治疗前的18FFETNIM摄取与治疗后临床缓解的相关性，结果显示18F-FETNIM可用于食管鳞癌患者乏氧状态的评估，并且治疗前的SUVmax值可以预测治疗反应，但本研究病例数较少，无法通过ROC确定SUVmax预测食管癌治疗后完全缓解的阈值。

4 凋亡显像

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，在机体的各个器官生理病理的过程中具有重要作用，而放化疗的治疗机制之一是诱导细胞凋亡达到抑制或清除肿瘤的目的。随着分子影像学的不断发展，凋亡分子显像示踪剂应运而生。凋亡显像示踪剂18F-ML-10是一种小分子化合物，可用来检测活体中的细胞凋亡。细胞凋亡时，能选择性地摄取18F-ML-10并积累在细胞内，这种特性只发生在凋亡细胞中，而不会发生在正常组织中，多个动物实验和临床人体试验已证实18F-ML-10具有优越的稳定性、安全性和合适的生物学分布[37-39]。在早期评价疗效方面，18F-ML-10也有着较好的发展前景，目前在颅内肿瘤中的应用研究较多。Allen等[40]的研究中，通过对10例脑转移癌患者放疗前后两次18F-ML-10 PET/CT显像的视觉分析和半定量分析，结果显示治疗后病灶对18F-ML-10的摄取明显增加，且有反应组和无反应组18F-ML-10摄取变化有显著的差异，此外该研究对治疗后18F-ML-10摄取变化与治疗后（6~8周）MRI所示的病灶肿瘤体积变化进行相关性分析，发现两者呈正相关。因此认为，18F-ML-10 PET/CT显像有望成为肿瘤治疗后疗效评价的重要方法。同样的，Sun等[41]的研究有着相同的结果，但两者均为小样本量，需要大样本量的临床试验进一步研究。18F-ML-10在食管癌中的应用报道较少，还需要更多前瞻性的研究来证实。

5 展望

随着精准医疗的到来，食管癌治疗后疗效的评价越来越重要，早期、动态、无创地评价治疗后的疗效，对于治疗无反应的患者能有机会早期选择其他治疗手段，制定个体化治疗方案，不仅可以减少患者的经济负担，避免医疗资源的浪费，同时能够提高生存率，使患者获益。PET/CT分子影像学的发展，为实现早期、无创评价疗效提供了新方法和思路，从代谢、增殖、乏氧、凋亡等方面进行监测和评价治疗后反应，弥补了传统检查技术上仅基于解剖学变化引起的滞后性的不足。PET/CT多种显像剂用于食管癌治疗后反应预测和疗效评价有着很好的发展前景，预期不久的将来将广泛应用于临床，指导制定治疗计划，使患者获益。