高原地区阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者研究进展

刘奕姝 于悦 谭慧文 肖莉

1中国医科大学附属盛京医院呼吸内科，沈阳110004；2中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳110004；3中国医科大学附属盛京医院睡眠医学中心，沈阳110004

OSAHS是指睡眠时上气道反复塌陷阻塞引起的呼吸暂停和低通气，会出现睡眠结构紊乱、低氧血症、高碳酸血症、白天嗜睡等症状，是一种常见疾病，且发病率呈逐渐上升趋势[1]。而高海拔地区的高寒、低氧、低气压等气候对机体产生影响，尤其是低氧，使高海拔地区OSAHS患者在生理上、睡眠结构上发生相应变化更复杂，人在健康时就存在一定程度的低氧血症，患OSAHS后缺氧更严重，并发症更多，预后更差[2]。当OSAHS患者在高原地区睡眠期间，除了阻塞性呼吸暂停之外，低压低氧还会促进频繁的中枢性呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)，从而导致间歇性和持续性低氧综合症，使OSAHS患者到高原旅行时容易发生不良事件[3]。

1 高原地区OSAHS流行病学特点

1993年Wisconsin睡眠队列研究，以睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index，AHI)≥5且伴有白天过度嗜睡为诊断标准，该病中年男性患病率为4%，中年女性患病率为2%(年龄范围30～60岁)。此后的研究更发现，高收入国家的患病率高于先前的报道(女性为10%，男性为20%)[4]。

高海拔一般指海拔在1 500 m以上的地区。哥伦比亚全国地形大致分为西部安第斯山区和东部亚诺斯平原两个部分。Pham等[5]进行了横断面研究，比较了哥伦比亚高海拔地区与低海拔地区睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing，SDB)的患病率和严重程度，结果得出，与低海拔地区人群相比，高海拔地区人群中SDB的患病率和严重程度显著增加。通过单变量逻辑回归模型表明，与低海拔地区生活相比，居住在高海拔地区发生中重度睡眠呼吸暂停的概率增加了大约三倍，而清醒期间低氧血症可能介导了海拔对睡眠呼吸暂停患病率的影响。

2 OSAHS产生病理生理损伤的机制

OSAHS对机体产生损害是全身性的，其大致可分为两种，慢性间歇性低氧和睡眠片段化。这两种病理损害会进一步导致各器官缺氧损伤、炎症因子增加、血管内皮损伤、交感神经兴奋、血管阻力增加，最终可能发展为心脑血管疾病、代谢性疾病、猝死等多系统损害。

2.1 血管内皮损伤 完整的内皮调节血管的张力和修复能力。内皮功能障碍使这些稳态通路改变。OSAHS患者自身的缺氧状态，高碳酸血症和伴有阻塞性呼吸暂停事件的升压可能会作为释放血管活性物质的有效刺激物。NO(内皮释放的主要血管舒张物质)的水平在OSAHS患者中已被发现降低，并且通过持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)疗法正常化[6]。

2.2 血栓及纤溶系统 凝血功能增强或溶栓作用受抑制导致的高凝状态与心血管疾病的风险增加及OSAHS有关[7-9]。各种结果支持高凝状态，OSAHS和心血管疾病之间的关系。首先，OSAHS患者血浆中几种促凝血因子增高[10-13]。其次，未经治疗的OSAHS中D-二聚体水平升高与夜间低氧血症的严重程度相关[14]。第三，睡眠碎片和睡眠效率数据与血管性血友病因子和可溶性组织因子的水平增加有关[15]。

2.3 氧化应激 慢性间歇性低氧会交替出现缺氧-再氧合。其过程类似于缺血再灌注，产生了过多的氧自由基，破坏了氧化系统与抗氧化系统的平衡，导致氧化应激的发生[16]。其对机体产生氧化损伤如细胞膜脂质过氧化、细胞内蛋白质和酶类变性、核酸DNA损伤等，最终导致细胞死亡、组织损伤、多种并发症的发生。

在OSAHS患者中血浆氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)浓度较对照组高，经呼吸机持续正压通气治疗后可降低，说明OSAHS患者体内存在氧化应激[17]。有研究表明[18]，在OSAHS患者线粒体内氧化标志物丙二醛(malnoyldialedehyde，MDA)相比非OSAHS患者水平明显升高，表明线粒体内氧化能力升高，存在氧化抗氧化能力的失衡。

2.4 交感神经兴奋 OSAHS患者的慢性间歇性低氧方式可能通过两种机制导致交感神经兴奋，一是增强外周化学反射敏感性(低氧适应)。二是直接影响中枢交感神经调节部位。CPAP治疗降低交感神经活性，增加动脉压力感受器敏感度，降低血管损伤风险[19]。

2.5 系统性炎症 在OSAHS中，存在剧烈的局部和系统性炎症。C反应蛋白是炎症的重要血清标志物。根据疾病严重程度，OSAHS中C反应蛋白水平升高[20]，并在CPAP治疗后降低[21]。

3 高原地区OSAHS患者呼吸功能

在高海拔地区，对呼吸的影响主要是由缺氧造成的，不同动物对低氧适应能力是不同的，有典型的高山动物获得了稳定遗传，对高海拔低氧环境表现出完全适应，也有平原生物进入高原后，对低氧产生生理性代偿反应，称为习服[22]。Pan等[23]通过动物实验发现缺氧可以显著降低肺血管密度。也有研究分析高原缺氧条件下[24]，人在睡眠期间可以通过低氧通气反应(hypoxia ventilation response，HVR)的作用，缺氧时由于机体化学感受器被刺激，使肺泡过度通气，二氧化碳排出增多，人体内PaCO2降低，接近或低于呼吸阈值，可导致睡眠呼吸暂停，随着呼吸停止，PaO2下降，PaCO2升高又引起过度通气，循环进行，形成周期性呼吸。研究表明，在单纯缺氧条件下，PaCO2引起呼吸暂停的阈值并未发生改变。在高原静息缺氧环境下，人体内PaCO2降低，与引起呼吸暂停的PaCO2阈值之间的差值减小，则更容易发生呼吸暂停[25]。随着海拔逐渐增加，低氧血症加重，周期性呼吸的频率增加，周期时间缩短[26]。

而本身出生在高原地区的OSAHS患者情况则不同，李蓉[27]的研究是将130例COPD合并OSAHS患者根据生活环境分为观察组(65例)和对照组(65例)，观察组为长居高原地区人群，对照组为平原人群。结果显示，观察组最低血氧饱和度、呼吸紊乱指数均显著高于对照组，表明高原地区患者肺功能情况较其他患者稍好些，这可能与高原地区人们长期处于高原条件下生活，组织器官功能已经习惯低压、低氧的情况有关。

国外流行病学研究报道大约10%的OSAHS患者合并有COPD，而在COPD的患者中约有30%～40%合并有OSAHS[28]，临床上称之为重叠综合征(overlap syndrome，OS)。1秒率(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，FEV1/FVC%)是评价气流阻塞程度和患者通气功能的敏感指标，反应较大气道的呼气期阻力。在高原地区的OSA患者也有很多为OS，有人对高原地区OS患者与单纯COPD患者或单纯OSAHS患者对比，研究得出高原地区OS患者的FEV1/FVC%较单纯的高原地区COPD患者明显降低，说明上气道和外周气道阻塞同时存在时，可以增加气道阻力，加重OS的阻塞性通气功能障碍[29]，OS患者较单纯COPD患者有更严重的夜间低氧血症[30]。单纯OSAHS患者在白天表现低氧血症者较少见，但在OS患者中十分普遍。杨生岳等[30]进行了前瞻性、随机、对照研究，随访结果显示，高原地区单纯COPD与OS患者基础肺功能相似，但OS患者静息血氧饱和度(oxygen satureation，SaO2)和睡眠平均SaO2水平降低。这些研究旨在说明高原地区患有合并症的OSAHS患者病情更严重，治疗上需要更多注意。

4 高原地区OSAHS患者心血管功能

在上文OSAHS产生病理生理损伤的机制中不难发现这些机制都直接或间接地影响了患者的心血管功能。睡眠呼吸暂停(sleep apnea，SA)导致心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)患者发病率和病死率增加[31]。睡眠呼吸暂停似乎与CVD的传统危险因素无关，可能直接影响心脏功能和心律失常的发生[32]。在高原地区，低压低氧刺激高原OSAHS患者的中枢性呼吸暂停，诱导交感神经兴奋，导致心率增快、心律失常和高血压。有人提出，低氧诱导因子途径扮演重要角色，其在高原中对慢性缺氧的适应性反应，在SA中产生的血管活性肽和由颈动脉体表达的炎性细胞因子中观察到的间歇性低氧中发挥作用。局部肾素-血管紧张素系统和颈动脉体炎症的上调导致颈动脉化学感受器功能的不良适应，促成SA的病理生理学及其心血管后果[33]。高原对SA和CVD患者的作用尚未确定[26]，但缺氧在高原CVD和SA患者中的作用非常重要。

心血管事件的发生与内皮功能障碍相关。内皮源性舒张因子NO通过与内皮源性收缩因子(endothelin 1，ET-1)相互拮抗，决定患者血管的舒缩情况。国内有研究[27]对高原OS患者的血清NO及ET-1水平检测，结果显示，高原OS患者组血清NO水平高于对照组(平原OS患者)，ET-1水平低于对照组，进一步研究后还发现，OS患者低血氧饱和度与其血清NO和ET-1水平的表达有相关性。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的病理生理基础，OSAHS可加速AS的发展，使多种炎症因子水平上调。国内有对高原低压低氧环境是否会促进OSAHS患者AS的发生做研究，测定中、高海拔藏族男性OSAHS患者血清IL-18、基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)的水平，IL-18是一种促炎症细胞因子，MMP-9被认为是心脑血管病的一种“报警器”。数据显示高海拔各组研究对象血清IL-18、MMP-9水平均较中海拔对应组升高，说明高海拔组的低压低氧环境是炎症因子上调的原因之一[34]。

OSAHS促进心肌电不稳定，并可能诱发夜间心脏性猝死，Latshang等[35]评估了OSAHS患者高原旅行期间低压低氧是否会进一步损害其心脏复极。研究取39例居住在海拔＜600 m地区的OSAHS患者，在490 m处研究期间和在高海拔(1 860 m处2 d，2 590 m处1 d)3 d的旅行期间停止CPAP，记录SaO2，整夜夜间心率校正后的平均QT间期(mean QTc)和夜间1 min内最长平均QTc(max QTc)。在1 860 m和2 590 m处，meanQTc与490 m处的对应值相比显著延长。此外，QT变异性(maxminQTc)和QT离散度的测量值在2 590 m处也显著大于490 m处，数据表明，未经治疗的OSAHS患者在前往高原旅行时出现不良心脏事件的风险增加。

以上是已诊断为OSAHS的患者其旅行或居住在高原特殊环境下发生CVD的风险增加，而Otero等[32]则评估了CVD患者在不同海拔高度的睡眠呼吸障碍的患病率，收集了三个城市的CVD患者的信息，其海拔高度分别为低海拔、中等海拔、高海拔。分析发现，在高海拔地区居住的患者中SA的发病率最高，CVD患者与高海拔地区的OSA和CSA有显著相关性，同时研究还发现高海拔地区CVD疾病患者CSA患病率增加，而高海拔地区健康对照组则无CSA增加的情况，这表明对高原的慢性适应可能起到一定作用。

5 高原地区OSAHS患者睡眠监测

睡眠医学常用的评估和诊断方法分为客观和主观两类，客观方法主要为多导睡眠图，主观方法主要为睡眠相关的评估量表。一般来说，失眠等多使用主观的量表对严重程度，治疗效果等进行评估，而OSAHS则需进行客观的睡眠监测来诊断，主观量表用于辅助评估诊断。睡眠监测包括电生理活动和生理活动两类监测，电生理活动包括脑电、眼电、颏等处的肌电以及心电活动，人们通过这些电生理活动变化将睡眠进行分期，成人整夜睡眠可分为5个期：清醒期(W)、非快眼动睡眠1期(N1)、非快眼动睡眠2期(N2)、非快眼动睡眠3期(N3)、快眼动睡眠期(rapid eye movement，REM)。生理活动则包括睡眠呼吸时间的监测。居住在高海拔地区的人在睡觉时会有短暂的唤醒和不规则呼吸，增加了睡眠不足的情况；也会产生睡眠结构的变化包括转向较轻的睡眠[36]。据报道，睡眠问题与高海拔地区及居住时间有关[37]。Pham等[5]概述了高海拔居民和低海拔居民的睡眠结果。与低海拔居民相比，高海拔居民的平均记录时间和总睡眠时间(total sleep time，TST)更长，睡眠效率降低；在高海拔人群中睡眠后唤醒和唤醒指数是升高的，表明与低海拔居民相比，高海拔居民的睡眠障碍更严重。Bazurto Zapata等[38]研究发现在Bogota的海拔高度(约2 640 m)下，OSA患者睡眠期间的SaO2低于88%，随着OSAHS严重程度的增加逐渐减少，特别是在REM睡眠期间。重度OSAHS患者在REM睡眠期经皮血氧饱和度甚至低于80%，但目前对睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)患者此时发生肺动脉高压等并发症的影响尚未确定。

杨生岳等[39]选择高原慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者226例，经多导睡眠仪监测，确诊为COPD合并OSAHS(OS)患者116例(A组)，单纯COPD患者110例(B组)。对两组患者分别进行夜间睡眠监测和记录Epworth嗜睡评分(Epworth sleepiness scale，ESS)，并测定体质量指数(body mass index，BMI)和颈围(neck circumference，Nc)。提示，高原OS患者体质量越重、颈围越大，则ESS评分越高；夜间睡眠AHI越高，低氧血症越严重。高原OS患者还受低氧环境的影晌，所以高原OS患者夜间睡眠时的低氧血症较平原OS更严重，更容易发生并发症，预后不好。

6 高原地区OSAHS患者治疗

未治疗的OSAHS与长期健康后果相关，患者会出现很多健康问题，包括心血管疾病、代谢障碍、认知功能障碍和抑郁症。未经治疗的OSAHS也与生产力丧失、工作和机动车事故导致伤害和死亡有关。关于平原OSAHS患者的治疗大致有病因治疗，纠正引起OSAHS或使其加重的基础疾病；体位治疗，侧卧位睡眠降低AHI；减重、戒酒、戒烟；CPAP；口腔矫治器治疗以及一些外科手术治疗，其中CPAP为中重度OSAHS患者的首选治疗，其长期疗效已被证实。

而高原环境下的OSAHS治疗则相对复杂。当OSAHS患者急速升高到高海拔时，未经治疗的OSAHS常常被CSA所取代，此时他们的家庭气道正压通气(positive airway pressure，PAP)基本设置是否足以治疗其阻塞性睡眠呼吸暂停或与海拔相关的中枢性睡眠呼吸暂停，Nishida等[40]对此进行了研究，得出结论基线PAP设置可能不足以消除低通气，并且可能导致更高的AHI和更少的总睡眠时间。但目前尚不清楚需要多少额外的PAP来治疗呼吸不足。Latshang-Ochsner等[41]也专门研究了OSAHS患者海拔高度(1 630～2 590 m)的影响以及该环境下的最佳治疗方案。结果表明，患者在海拔高度睡觉时应继续使用CPAP。由于单独使用CPAP不能控制海拔高度出现的CSA，因此应特别考虑与乙酰唑胺和CPAP联合治疗，尤其是对于严重OSAHS和合并症患者。通过预防低氧血症和中枢性睡眠呼吸暂停，补充氧气与CPAP联合应用可能对OSAHS患者和伴随心肺疾病的患者有利。国外有研究，对平原地区OSAHS患者到高原旅行工作，家庭CPAP设备不方便携带和使用时，乙酰唑胺治疗被认为对此类患者有益，它可以改善夜间氧饱和度、SA和睡眠质量。乙酰唑胺通过诱导代谢性酸中毒增加通气量，通过抑制肾脏碳酸酐酶而增加通气量。因此，乙酰唑胺的治疗效果可归因于过度换气和高碳酸血通气反应的左移造成的氧合改善[42]。Latshang等[43]研究了乙酰唑胺是否能改善此类患者在高原停留期间心肌复极化诱发的QTc间期延长和产生心律失常的问题，数据表明，乙酰唑胺可防止高原诱发的OSAHS患者平均QTc和QT离散度的延长，因此如果CPAP不可行，乙酰唑胺可能会减少心脏不良事件的发生。在无法使用CPAP或无法使用电力的患者中，最佳拟合的下颌前移装置可能是一种替代治疗选择，可在高原停留期间与乙酰唑胺联合使用。单独使用乙酰唑胺也是有益的，比没有治疗更好，因为它改善了氧饱和度，呼吸障碍和OSAHS患者到高海拔地区的过度血压升高[44]。

而也有部分OSAHS患者对CPAP治疗不耐受或不接受，亦或病情严重，就诊时已处于意识不清、嗜睡状态，可待患者发绀等缺氧状况改善，经皮血氧饱和度测定＞85%考虑手术治疗，石磊等[45]研究对青海地区(海拔2 000多米)经多导睡眠议诊断中重度OSAHS患者39例手术病例术前术后临床情况进行记录。得出术后体质量下降明显，AHI及平均最低血氧饱和度，血色素术后改变明显。本研究患者术后1周内出血约占30%，咽部疼痛较显著，约75%患者感觉咽痛难忍，难以入眠。其中1例自述在此期间甚至有自杀的念头，因此，此期间应进行心理治疗，同时应用镇痛和镇静药物需谨慎，此类药物可引起呼吸抑制致严重后果。而术后减肥计划是一个长期持之以恒的过程。

7 展望

高原地区的低压低氧对SA患者的影响在病理生理机制，诊断再到治疗等多方面都有体现。而且目前发现低氧血症、睡眠呼吸障碍、慢性心肺疾病这三者相互影响，加速患者病情发展，但三者之间的作用机制仍然不确定，需要更多的研究来发现它们之间的联系，并从中找到更加有效的治疗办法。高原地区提供了一个独特的机会来研究SA对慢性疾病的健康影响，通过对高原地区SA的研究，早期发现诊断和治疗这一类患者，阻止疾病进一步发展成更严重的慢性心肺疾病，改善高原患者生活质量。

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