表面活性蛋白B在慢性阻塞性肺疾病的研究进展

王燕 徐桂华 高笑宇 孙德俊内蒙古科技大学包头医学院04040;内蒙古自治区人民医院临床医学研究中心,呼和浩特0000;内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科,呼和浩特0000

COPD 不仅是全球发病率和病死率主要原因之一,也成为全球疾病负担的重要原因,它是以进行性气流受限的气道炎症和阻塞并由肺泡异常导致肺气肿为主要特点的慢性呼吸性疾病。肺功能是诊断COPD 的客观指标,而症状评估、气流受限程度以及急性加重频率是评价COPD 严重程度的重要方式[1]。COPD 的机制研究不仅局限于气道,伴有肺气肿的肺泡异常也备受研究者关注。

表面活性蛋白B (surfactant protein B,SP-B)基因的缺失、突变导致蛋白表达及功能异常,是急性呼吸疾病的重要发病机制之一[2]。然而研究者发现SP-B 表达异常与COPD 的气道功能、肺功能以及疾病严重程度相关联,并且其基因多态性与COPD 的相关性研究亦引发争议,因此SP-B在COPD 作用机制需要进一步探讨。

1 SP-B分子结构及功能

表面活性蛋白质 (surfactant proteins,SPs)主要由SP-A、SP-B、SP-C和SP-D 构成,SP-A 和SP-D 主要调节表面活性剂代谢并具有免疫功能,而SP-B 和SP-C 主要维护表面活性剂结构和脂质层稳定性,特别是SP-B负责抵抗表面张力和防止肺泡塌陷[3],维持正常肺功能。SP-B基因包含11个外显子和10个内含子,位于2号染色体短臂[4]。成熟的SP-B由外显子6、7编码,最初在Ⅱ型肺泡上皮细胞加工形成相对分子质量为42 000的前体蛋白B (pro-SP-B),再经氨基端和羧基端修饰成为有功能性的相对分子质量为18 000的SP-B,分泌后与磷脂在空气/液体界面构成单层表面活性物质降低肺泡表面张力和提高肺顺应性[3]、改善支气管表面黏膜纤毛运输功能[5],是出生后维持肺功能和生存所必需的物质。由于SP-B在气道上皮细胞也可合成分泌,近年来学者们开始探索SP-B在小气道中的作用[2],并且发现它影响支气管发育[6]。SP-B 或者pro-SP-B 表达异常在COPD 以及其他肺部疾病已有报道,但是其表达异常与表观疾病的机制仍然不清楚。研究表明,SP-B异常可能作为COPD 进展和严重程度的生物标志物并可预测其不利因素[7]。SP-B在COPD 中的作用可能与以下机制有关。

2 SP-B在COPD中的研究

2.1 SP-B蛋白表达异常与COPD 相关性 pro-SP-B 需要进一步修饰和完善才能转化为成熟并具有正常功能的SP-B。肺功能是判断进行性气流受限的主要客观指标,研究表明SP-B与pro-SP-B 的相对蛋白表达量与COPD 的气流受限和肺功能相关。希腊Andriana在人体外周血清研究发现COPD 早期复发者SP-B 蛋白显著升高,他认为血清SP-B水平可能与COPD 患者的疾病预后有关[7]。加拿大学者发现pro-SP-B在COPD 患者支气管肺泡灌洗液中降低而在血浆中升高,并且BALF中的pro-SP-B降低与肺功能呈正相关,这也说明SP-B的异常修饰导致其正常功能失衡,可加重COPD 气流受限程度[8]。但是也有学者表明其未成熟的前蛋白pro-SP-B与心血管疾病[9]和其他疾病[10]导致的气流受限密切相关,这说明人体SP-B 功能异常不只是COPD气流受限的标志物。不仅如此,SP-B蛋白异常修饰还与吸烟者的第1 秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)的快速下降和气流受限的严重程度显著相关,这也证明了SP-B 功能异常可能与吸烟相关[11]。由以上可知SP-B蛋白功能可能与各种疾病引起的气流受限相关,但是SP-B 目前在COPD 中的具体作用机制并未清楚。学者们开始探索COPD 易感性是否与SP-B 基因多态性相关。

2.2 SP-B基因多态性与COPD 相关性 遗传因素被认为是COPD 的发病机制之一[1]。研究者认为SP-B 基因单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism,SNP)缺失、变异等可以引起SP-B功能异常,导致肺功能下降。研究者在COPD 外周血中进行测序发现SP-B 的SNP 位点rs1130866 (1580T.C)、rs2077079 (-18A.C)和rs3024791(-384G.A)与COPD 易感性相关,特别是与肺功能指标FEV1显著相关[12-16]。除此之外,埃及Ezzeldin等[12]和美国Guo等[13]研究还发现SP-B 的rs1130866多态性与吸烟也显著相关,而B_18_ C 与COPD 的严重程度相关。Taponen等[14]认为是rs1130866位点影响人体中的pro-SPB N-糖基化以及糖基化的Thr变异,其与肺功能下降和肺部疾病有关[14]。与之不同,国内Yang等[15]和Zhang等[16]研究后认为SP-B的rs1130866促进FEV1升高,是受试者免于COPD 的保护因素,而-18C/A 多态性增加了COPD恶化的风险[16]。丹麦Bækvad-Hansen等[17]通过大样本测试发现SP-B的rs1130866、rs2077079和rs3024791基因多态性与COPD 发病和肺功能降低均无显著相关性[17]。同样一篇meta分析也表明SP-B中常见多态性与COPD 发病风险之间无显著关联,但是分层分析表明SP-B基因多态性可能增加亚洲人群其易感性[18]。

除了SP-B外显子多态性,内含子4变异似乎引起学者们的争论。德国学者Seifart等[19]和他的团队认为SP-B 内含子4变异可能与COPD 急性呼吸衰竭风险增加有关。国内Cai等[20]研究发现SP-B多态性内含子4和C/A-18可能与中国汉族婴儿支气管肺发育不良有关,内含子4的D 等位基因和C/A-18的A 等位基因可以用作疾病易感性的标志物。由此可见,SP-B基因多态性与COPD 的易感性存在争议,需要进一步研究两者的作用机制。

2.3 SP-B 在COPD 中的作用机制探讨 COPD 发病机制至今尚未完全清楚,吸烟是其发病的重要危险因素,而炎症机制在其发生、发展中占主要地位。SP-B 基因多态性、蛋白修饰等导致其功能异常在COPD 中已有证实,具体机制研究甚少。有的学者认为炎症可能参与SP-B的表达和成熟[6],也有学者认为此过程与氧化应激[21]有关。不同动物炎症模型表明SP-B 表达在炎症作用下可升高[22],也可降低[6]。SP-B可能参与炎症和免疫[23]共同作用。同样Shiels等[24]也表明患者血清pro-SP-B的升高与免疫抑制引起的持续炎症密切相关。国内Li等[25]产后早期气管内给予滴注布地奈德有效促进肺泡化和增加SP-B表达,促进肺成熟,提高肺功能。但是,布地奈德对肺发育改善机制尚不清楚。细胞水平研究发现,由脂多糖刺激肺上皮细胞和巨噬细胞释放的细胞因子肿瘤坏死因子可抑制SP-B基因下游转录因子CEBPB 基因的表达[26],进一步影响SP-B 的表达和功能,导致肺功能异常。也有最新研究认为,细颗粒物通过氧化应激依赖性炎症[27]影响COPD 患者Ⅱ型肺泡中SP-B表达,促进其急性发作。氧化应激因子如香烟诱导的一氧化氮可通过抑制TTF-1、Sp1等的结合抑制SP-B启动子活性从而降低其表达和功能,降低肺功能[22]。SP-B在COPD中的作用机制是复杂的,但是其功能对COPD 患者肺功能的影响是明确的,具体作用机制需要进一步深入大样本研究。

3 展望

SP-B基因多态性、蛋白水平以及功能与COPD 相关性颇受争议,这可能与种族、环境等因素影响有关。COPD的发病机制十分复杂,基因与环境相互作用可能对它的发生发展起重要作用[22]。除COPD 外,SP-B 与其他肺部疾病如ARDS、肺蛋白沉积症等也密切相关[3],这主要归于它对肺功能的重要作用。因此,SP-B在肺部疾病机制研究非常重要,可能为未来急性或慢性肺病的诊疗提供理论基础和更有价值的方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突