低复制期慢乙肝药物治疗现状及中医药治疗前景

江明洁， 贺劲松

（广州中医药大学第四临床医学院/深圳市中医院，广东深圳 518000）

乙型病毒性肝炎感染呈世界流行性。目前全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒（HBV），其中2.48亿为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV相关性肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。我国目前HBV感染者约有9 300万人，其中慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）患者近2 000万例[2]。这表明在未来较长时期内，中国仍将为HBV高流行国家，慢乙肝也仍将为危害人们健康、阻碍社会发展的重要疾病之一，故积极预防及控制HBV尤为重要。

目前国内外慢乙肝防治指南或共识[3-6]提出治疗慢乙肝的总体目标为：“最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。”抗病毒治疗则是达到此目标的最重要的环节。在过去的20年，抗HBV病毒药物主要为核苷类药物（NAs）和干扰素（IFN）两类。NAs主要抑制HBV复制的逆转录环节，降低HBV-DNA载量，对双链共价闭合DNA（cccDNA）无直接清除作用，但其诱导的应答不持久、停药易复发[7]。IFN具有抗病毒和免疫调节双重作用，可实现停药后持久应答，但应答率低、药物不良反应大[8]。世界卫生组织（WHO）推荐Peg-IFNα、恩替卡韦、替诺福韦酯作为初始单药治疗药物[9]，尽管它们能有效抑制病毒复制，但不论单药还是联合治疗都难以达到临床治愈。因此药物治疗仍面临乙肝表面抗原（HBsAg）清除率极低及安全停药难的两大挑战[10]。

研究表明，HBsAg水平反映了cccDNA转录活性，它不仅提示HBV感染，而且还能预测疾病进展风险、抗病毒治疗应答情况，是HBV相关肝衰竭、肝硬化、HCC的重要预测因子[11]。基于此，本文拟从探讨中医药对慢乙肝低复制期患者HBsAg水平的影响出发，以期寻找一条中医药治疗低复制期慢乙肝的新途径。

1 慢乙肝抗HBV药物治疗概况

目前数据显示，慢乙肝采用恩替卡韦治疗48～52周者获HBsAg清除率为2%[12]，持续使用恩替卡韦2年者获HBsAg清除率仅5%[13]。关于干扰素使用的数据显示，使用48～52周者获HBsAg清除率约4%[14]，停药后3年的患者随访结果显示其HBsAg清除率约 8%[15]。

Tseng T C等[16-18]发现较低的HBsAg滴度通常有一个较好的预后。Liu W R等[19]发现接受干预治疗的HBV相关肝细胞癌患者中，低水平HBsAg组1年、3年、5年总体生存率显著高于高水平HBsAg组（分别为87.2%vs 75.1%，71.6%vs 58.2%，67.9%vs 54.5%；P=0.0124）；无复发生存率的结果类似（1年、3年、5年无复发生存率分别为：41.8%vs 31.2%， 56.6%vs 41.3%，63.5%vs 45.9%；P=0.0039）；低病毒复制水平（HBV-DNA＜2 000 U/mL）及HBsAg＞1 000 U/mL是肝癌复发的危险因素之一。

尽管2017年最新欧洲肝病学会指南[3]针对HBsAg未清除的患者提出了停药标准，但临床中非肝硬化慢乙肝患者即使完成了指南建议的巩固治疗，停药后复发率依旧较高。Chen C H等[20，21]研究结果显示，乙肝e抗原（HBeAg）阴性患者治疗结束时的HBsAg值为200 U/mL可以预测停药后的应答反应，且治疗结束时HBsAg水平值为150 U/mL是预测慢乙肝复发的最佳临界值，不论在HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者中，HBsAg水平的基线水平和治疗结束时的水平均是慢乙肝复发的独立预测因子。

因此，如何在治疗中降低血清HBsAg滴度，提高HBsAg阴转率，减少患者因高水平HBsAg所带来疾病进展的风险，是目前临床治疗慢乙肝的重点。而在治疗结束时较低的HBsAg滴度不仅增加HBsAg清除机会，亦可提高安全停药、防止复发的机会。

2 低复制期慢乙肝药物治疗的探索

尽管目前慢乙肝的治疗存在窘境，国内外学者仍在不断探索，力求寻找安全有效的方法来降低低复制期慢乙肝患者的HBsAg水平。

法国1项研究[22]对20例HBeAg阴性患者进行序贯治疗，结果显示50%患者实现了持续病毒学应答（定义为HBV-DNA 10 000拷贝/mL），20%的患者实现了血清学应答（定义为HBsAg较基线下降≥1 log10 U/mL）。研究者认为，考虑到该治疗方法可引起HBsAg下降，序贯治疗可能成为HBeAg阴性患者新的治疗选择。德国最近的1项研究[23]对12例经NAs治疗后实现HBV-DNA＜20 U/mL的患者加用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN），2例患者在治疗8周和16周时出现HBsAg显著的快速下降；1例HBeAg阳性患者既往接受恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）治疗，HBV-DNA阴转近10个月，加用PEG-IFN治疗48周后HBsAg较基线下降2.90 log10 U/mL，并于40周后出现抗HBs抗体。另1例为HBeAg阴性患者，既往接受恩替卡韦治疗，HBV-DNA阴转27个月，加用PEG-IFN前HBsAg已降至16 U/mL，加用PEGIFN治疗48周后HBsAg较基线下降4.25 log10 U/mL，并于治疗32周后出现抗HBs抗体。我国开展了1项前瞻性研究[24]，将入组的200例已接受恩替卡韦治疗9～36个月的HBeAg阳性患者按1∶1随机分配到换用干扰素组和继续恩替卡韦治疗组。经过48周的治疗，换用干扰素组中8.5%的患者在治疗结束时HBsAg消失，而在继续恩替卡韦治疗组中无患者获得HBsAg消失。

在搜集文献过程中发现，针对正在使用核苷类药物治疗的HBV-DNA阴性而HBsAg持续阳性慢乙肝患者HBsAg、HBeAg的阴转与停药问题，目前主要有干扰素治疗、干扰素联合或序贯其他药物治疗。但结果仍存在HBsAg阴转疗效不高，使用干扰素给患者带来了沉重的经济负担和难以避免的副作用等问题，且这些研究中纳入的病例数均较少，其可靠性有待考证，需扩大样本量，积累更多的循证医学证据以进一步证实。

3 中医药治疗低复制期慢乙肝患者的切入点及优势

上述慢乙肝低复制期感染者的HBV-DNA经核苷类药物及干扰素治疗后，虽可达到一个较低水平甚至低于检测下限，但其HBsAg水平依旧居高不下。HBsAg水平不仅提示HBV感染，而且还能预测疾病进展风险、治疗应答情况，是HBV相关肝硬化和HCC的重要预测因子。迄今为止尚无实质意义的针对这部分低复制期患者的降低HBsAg滴度、提高HBsAg阴转率的特效药投入临床应用。

中医无乙肝病名的记载，根据乙肝发病特点及临床症状，可将其归属于“黄疸”、“胁痛”、“郁证”、“积聚”、“臌胀”、“虚劳”等范畴，其病因病机、证候分型、体质等方面的研究近年来不断得到丰富与发展。

中医治疗上，由于本病的复杂性，治疗多采用中药复方。研究[25-28]显示，中药复方具有较好的抗HBV作用，在提高免疫力、综合改善临床症状方面具有显著效果。鲁艳平等[25]的研究结果显示，凉血滋肾益气颗粒能明显降低HBV-DNA水平，提高HBeAg阴转率，其机制可能为机体免疫状态得到改善，T淋巴细胞受到激活与调动后积极参与抑制和清除病毒，这为抗乙肝病毒治疗提供新的思路。张传涛等[26]基于“肾虚伏邪”理论，采用温补透解方治疗HBeAg阳性无症状慢性HBV携带者，结果显示温补透解方可降低患者外周血HBVDNA水平，且随着治疗时间的延长该作用不断增强。贺劲松等[27]发现运用补肾健脾胶囊能有效抑制乙肝病毒复制，并增加血清HBeAg转化率，可用于慢性乙肝病毒携带者的治疗。邵发助等[28]采用中药汤剂“慢肝1号”加用a-2b干扰素抗病毒治疗30例无症状HBV非活动期携带者，结果发现此联合方法在HBV-DNA的阴转率和HBsAg定量下降方面均明显高于单用干扰素组（P＜0.05）。

目前中医药在慢乙肝治疗中的应用越来越广泛。但中医药治疗慢乙肝感染仍面临诸多挑战，需中医学者不断探索。今后应着眼于慢乙肝低复制期中医病因病机、证候分型、体质的研究，在此基础上辨证立法施治；辨证组方研究可采用与现代医学中药药理研究等相结合的方式，探讨中医药治疗对慢乙肝低复制期患者HBsAg水平的影响，以期为治疗低复制期慢乙肝患者寻找到可降低血清HBsAg滴度，提高HBsAg阴转率，减少患者因高水平HBsAg所带来的疾病进展风险的新途径。