粪菌移植治疗常规治疗无效肠易激综合征的疗效观察

2019-03-17 01:07叶小研吴礼浩蔡洁毅罗丹萍吴丽权何兴祥
胃肠病学 2019年12期
关键词:分型疗程粪便

叶小研 吴礼浩 蔡洁毅 罗丹萍 吴丽权 何兴祥

广东药科大学附属第一医院消化内科(510080)

背景:肠易激综合征(IBS)的传统治疗方法疗效有限,目前有少量国外文献报道粪菌移植(FMT)治疗难治性IBS取得良好疗效,但对常规治疗无效的IBS患者进行FMT治疗国内鲜见报道。目的:观察FMT对常规治疗无效IBS患者的疗效和安全性。方法:纳入广东药科大学附属第一医院经常规治疗至少6个月症状无明显缓解的住院IBS患者19例,其中腹泻型15例,不确定型4例,通过结肠途径或中消化道途径经内镜肠道植管术(TET)行FMT,于治疗1个月和6个月后行临床疗效和安全性评估。结果:19例IBS患者接受每例2~4个疗程共186例次FMT治疗。FMT治疗前、治疗1个月后和治疗6个月后Bristol粪便性状分型均值分别为6.00±0.67、4.58±0.61和4.32±0.58,IBS症状严重程度评分系统(IBS-SSS)评分分别为301.05±58.30、208.42±55.10和171.58±59.37,三个时点间差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗1个月后与治疗6个月后粪便性状、临床症状改善情况无明显差异(P>0.05)。住院期间不良反应主要为一过性的腹泻、腹胀和腹痛;治疗6个月后,所有患者均无不良反应和病原体传播性疾病发生。结论:FMT对常规治疗无效的IBS患者有一定临床疗效且不良反应轻微。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以反复腹痛伴排便习惯改变为特征的功能性肠病[1],全球患病率为11.2%[2]。根据罗马Ⅳ标准,IBS可分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和不确定型(IBS-U)四个亚型。IBS的发病机制复杂,肠道微生物群在其中的作用越来越受到关注,微生态失调被认为是IBS病理生理学的重要组成部分[3-4]。多项研究发现IBS患者的主要肠道菌群如双歧杆菌属、乳杆菌属减少,与健康人相比存在显著差异[5-7]。临床上采用益生菌制剂治疗IBS患者取得一定疗效。尽管目前关于粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治疗IBS的随机对照试验结果不一,但多项研究发现FMT治疗后患者肠道菌群生物多样性增加[8-9],提示FMT可能通过改变患者的肠道菌群从而改善IBS症状。本研究旨在观察FMT对常规治疗无效IBS患者的疗效和安全性,以期为此类患者的临床治疗提供新的途径。

对象与方法

一、研究对象

连续收集2017年10月—2019年5月在广东药科大学附属第一医院住院且常规治疗无效的IBS患者,经纳入和排除标准筛选后进入试验。研究方案经医院伦理委员会审批通过,批准文号:医伦审[2017]第(58)号01。

1. 受体纳入标准:①符合IBS的罗马Ⅳ诊断标准[1]:反复发作的腹痛,过去3个月内每周发作至少1 d,伴有以下两项或两项以上:a. 与排便有关,b. 发作伴排便频率改变,c. 发作伴粪便性状改变;诊断前上述症状出现至少6个月,且近3个月症状必须符合诊断标准。②患者服用常规药物如胃肠动力调节药、益生菌等至少6个月,症状无明显缓解。③签署FMT知情同意书。

2. 受体排除标准:符合以下任意一项或多项:①有以下基础疾病,如糖尿病、高血压、冠心病,或其他慢性病,如恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、严重精神障碍等,以及妊娠;②腹部手术史,如结肠切除吻合术、直肠切除造瘘术等(胆囊切除术和阑尾切除术除外);③有以下肠道疾病,如免疫性肠病、肛瘘或小肠瘘等;④近3个月内使用过抗菌药物。

二、治疗方案

供体筛选:FMT供体筛选主要采用张发明教授团队提出的排除标准,通过病史、用药史以及血液、粪便指标检测进行筛查,排除传染性疾病以及可能影响肠道菌群的因素,从而最大限度地排除不合格供体[10-11]。供体均签署粪菌捐赠知情同意书。菌液制备采用智能粪菌分离系统(GenFMTer)微滤加离心富集法[10],在1 h内完成菌液制备。FMT预设4个疗程,每一疗程连续3 d每天移植1次200 mL菌液。前3个疗程为每月1个疗程,最后1个疗程与前一疗程间隔3个月。移植途径包括结肠途径经内镜肠道植管术(transendoscopic enteral tubing, TET)和中消化道途径TET两种方式[12-13]。

三、临床疗效评估

分别于FMT治疗前、治疗1个月后和治疗6个月后采用Bristol粪便性状分型评估粪便性状[1],采用IBS症状严重程度评分系统(IBS severity scoring system, IBS-SSS)评估患者临床症状[14]。

1. Bristol粪便性状分型:无变化为无效;下降1级或以上为缓解;转为3型或4型为显效。

2. IBS-SSS评分:75~175分为轻度IBS,175~300分为中度IBS,>300分为重度IBS;评分下降<75分为无效,下降75~100分为缓解,下降≥100分为显效。

四、安全性评估

住院期间密切观察并记录受体是否存在发热、腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化道症状以及其他不良事件。.出院后定期随访,并于开始FMT治疗后6个月对常见病原体传播性疾病如病毒性肝炎、艾滋病、梅毒等进行检测。

五、统计学分析

结 果

一、一般资料

共19例常规治疗无效的IBS患者接受FMT治疗,其中男性11例,女性8例,年龄22~73岁,平均48.5岁;病程1~10年,平均6.9年。IBS-D患者15例,Bristol粪便性状分型为7型或6型;IBS-U患者4例,Bristol分型均为5型。入组患者共完成62个疗程186例次FMT,其中8例患者完成全部4个疗程,8例患者完成前3个疗程(2例患者认为效果不佳、2例患者因症状明显缓解、4例患者因连续3个疗程后效果与第1个疗程后相似而未继续治疗),3例患者完成前2个疗程(1例患者认为效果不佳、2例患者因症状明显缓解而未继续治疗)。

二、FMT治疗的临床疗效

1. Bristol粪便性状分型:19例IBS患者中,治疗前Bristol分型7型、6型、5型分别占21.1%(4例)、57.9%(11例)和21.1%(4例);治疗1个月后7型、6型、5型、4型分别占0%、5.3%(1例)、47.4%(9例)和47.4%(9例);治疗6个月后7型、6型、5型、4型分别占0%、5.3%(1例)、21.1%(4例)和73.7%(14例)。治疗前Bristol分型均值为6.00±0.67,治疗1个月后降至4.58±0.61,治疗6个月后降至4.32±0.58(Kruskal-Wallis秩和检验:H=33.008,P<0.01;图1),Bristol分型呈现趋向于4型的趋势,表明FMT治疗对患者的粪便性状有显著改善作用。

根据Bristol分型改变情况,治疗1个月后无效2例,缓解8例,显效9例;治疗6个月后无效1例,缓解4例,显效14例。两个时点间差异无统计学意义(χ2=2.681,P=0.262;表1)。

2. IBS-SSS评分:根据IBS-SSS评分,19例IBS患者中治疗前轻度0例,中度8例,重度11例。治疗前IBS-SSS均分为301.05±58.30,治疗1个月后降至208.42±55.10,治疗6个月后降至171.58±59.37,评分呈递减趋势(F=25.468,P<0.01;图2),表明FMT治疗对患者的临床症状有显著改善作用。

根据IBS-SSS评分下降幅度,治疗1个月后临床症状改善无效7例,缓解2例,显效10例;治疗6个月后无效5例,缓解2例,显效12例。两个时点间差异无统计学意义(χ2=0.502,P=0.778;表2)。

三、FMT治疗的安全性

不同颜色线条代表各例患者Bristol分型的变化趋势(部分患者线条与其他患者重叠)

图1 FMT治疗前后Bristol粪便性状分型变化趋势

表1 FMT治疗1个月后与治疗6个月后粪便性状改善情况比较n(%)

图2 FMT治疗前后IBS-SSS评分变化趋势

表2 FMT治疗1个月后与治疗6个月后临床症状改善情况比较n(%)

1. 短期不良反应:住院观察期间最常见的不良反应为腹泻(9/62, 14.5%)、腹胀(2/62,3.2%)和腹痛(2/62, 3.2%),以上症状均为一过性,于1~3 d内消失。

2. 长期不良反应:FMT治疗6个月后,所有患者均无不良反应和病原体传播性疾病发生。

讨 论

IBS的传统治疗方法包括饮食调节、胃肠动力调节药、益生菌、抗菌药物、心理和行为疗法等,但疗效均有限[15],因此,探索更有效的IBS治疗途径具有重要临床意义。目前有少量国外文献报道FMT治疗难治性IBS取得良好疗效,但对常规治疗无效的IBS患者进行FMT治疗,国内鲜见文献报道。Pinn等[16]的研究纳入15例难治性IBS患者,其中13例完成整个研究,所有患者均完成临床症状相关问卷调查,自FMT开始至数据收集历时平均11个月,70%的患者临床症状有所改善,其中腹痛、排便习惯、消化不良、腹胀和胀气改善者分别为72%、69%、67%、50%和42%。Holvoet等[17]的前瞻性研究纳入12例伴严重腹胀的难治性IBS患者行FMT,新鲜粪便于捐献后6 h内经结肠镜输入右半结肠;IBS-SSS和IBS生活质量量表(IBS-QoL)问卷调查结果显示FMT第4周和第12周分别有67%和75%的患者临床症状改善,特别是腹胀症状明显缓解。Mazzawi等[18]根据罗马Ⅲ标准纳入9例IBS-D患者行FMT,结果显示治疗3周后IBS症状评分和Bristol粪便性状分型均明显降低。另一些小样本病例亦报道了FMT对IBS有一定疗效[19-21]。尽管上述报道均提示FMT治疗IBS有效,但相关随机对照试验却显示FMT治疗IBS的效果仅在短期内略优于甚至明显差于安慰剂。Johnsen等[22]开展的随机双盲安慰剂对照试验纳入90例18~75岁、符合罗马Ⅲ诊断标准的中、重度IBS-D或IBS-M患者,试验组55例、对照组28例患者纳入分析;试验组予供体粪菌菌液经结肠镜一次性输入回盲部,对照组则予移植自体菌液。治疗3个月后试验组和对照组有效(IBS-SSS评分降低75分以上)率分别为65%和43%,差异有统计学意义(P=0.049);但治疗1年后两组间疗效已无明显差异(56%对36%,P=0.075)。Halkjr等[8]招募52例中、重度IBS患者行随机双盲安慰剂对照试验,给药途径为口服FMT胶囊或安慰剂胶囊,连续12 d。治疗后3个月随访显示对照组IBS-SSS和IBS-QoL评分改善均优于试验组。Xu等的meta分析纳入4项随机对照试验[8,22-24],结果提示FMT与安慰剂治疗IBS 12周后总体症状改善无明显差异(RR=0.93, 95% CI: 0.48~1.79)[25]。综合上述文献报道,目前关于FMT治疗IBS的疗效尚无明确一致的结论。

本组19例常规治疗无效的IBS患者接受FMT治疗,以Bristol粪便性状分型为临床疗效评估指标,FMT治疗1个月后粪便性状改善无效、缓解、显效分别为2、8、9例,治疗6个月后分别为1、4、14例;以IBS-SSS评分为临床疗效评估指标,FMT治疗1个月后临床症状改善无效、缓解、显效分别为7、2、10例,治疗6个月后分别为5、2、12例。统计学分析显示FMT对常规治疗无效IBS患者的粪便性状和临床症状有显著改善作用,与既往相关随机对照试验和meta分析结果不符。研究结果的差异可能与多种因素有关,粪菌制备方法、粪菌状态、FMT途径、频次和疗程、移植的粪菌量等因素均可能对研究结果产生影响。本研究采用张发明教授团队报道的方法制备粪菌,较之常用的粗滤法和粗滤加离心富集法,采用微滤加离心富集法制备粪菌具有明显优势,该方法使用智能粪菌分离系统,能去除粪便中的微小杂质和可溶性物质,在1 h内完成所有移植前准备,减少粪菌暴露时间,而欧美国家则普遍采用手工“6 h方案”[10-11]。FMT的输入途径有口服胶囊、鼻肠管、结肠镜、灌肠、TET等,本研究采用下消化道和中消化道途径TET,可实现全结肠给药,并可连续多次进行FMT。

关于IBS的治疗,目前尚未明确单次FMT是否足够或是否应重复进行FMT以获得最佳疗效,不少研究采用单次FMT,本研究则采用每一疗程连续3 d行FMT,共4个疗程的治疗方案,但部分患者仅完成2~3个疗程。此外,本研究中FMT治疗1个月后与治疗6个月后的疗效差异无统计学意义,提示FMT疗效持续且稳定。

除治疗效果外,FMT的安全性同样值得关注。本研究中不良反应主要发生于FMT治疗期间,包括腹泻、腹胀、腹痛等,但均为一过性,未发现任何长期不良反应。Johnsen等[22]的随机对照试验中,患者的恶心、眩晕、腹痛不良反应均为一过性或自限性,随访1年未观察到严重不良反应发生。Pinn等[16]对接受FMT治疗的IBS患者进行为期平均11个月的随访,亦未发现FMT相关的长期不良反应。

综上所述,本研究结果显示FMT对常规治疗无效的IBS患者有一定临床疗效且不良反应轻微,为此类患者的治疗提供了一种新的选择。但本研究亦存在明显的局限性,由于目前FMT治疗IBS的效果不确切,大部分患者倾向于接受一般药物治疗而不愿尝试FMT,导致研究样本量较小且仅纳入IBS-D和IBS-U两种亚型。此外,本研究未设安慰剂对照组,随访时间亦较短。后续拟扩大样本量,涵盖所有IBS亚型,并采取随机安慰剂对照的试验设计,延长随访时间,以便更好地观察FMT对常规治疗无效IBS患者的疗效和安全性。

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