胰腺腺泡细胞囊腺瘤的病理学特点及鉴别诊断△

王月莹，刘楠，朱宏

哈尔滨医科大学附属第一医院病理科，哈尔滨150001

研究表明，80%～90%的胰腺肿瘤是实性的，囊性肿瘤极其罕见，胰腺囊性肿瘤占所有胰腺囊性病变的10%～15%[1]，超过半数的胰腺囊性病变是非肿瘤性的假性囊肿，腺泡细胞排列的囊肿占这些病变的5%以下[2]，病变大多由急性炎症或胰腺导管阻塞导致。胰腺腺泡细胞肿瘤是一种罕见的疾病，仅占胰腺肿瘤的2%[3]。其中腺泡细胞囊腺瘤（acinar cell cystadenoma，ACA）又称腺泡细胞囊性转化，尤为罕见[4]。传统观点认为所有的胰腺腺泡细胞肿瘤都是恶性的，直到2000年Kloppel发现了一种新的胰腺囊性病变，否定了传统观点[5]。Albores-Saavedra[6]在1例58岁患有糖尿病的急性心肌梗死猝死后的女性尸检中偶然发现了一个9cm的位于胰腺头部和尾部的多发性胰腺囊肿，小囊内衬一层或两层正常的腺泡细胞，这些细胞具有嗜酸性颗粒。Albores-Saavedra将其定义为ACA，是与腺泡细胞囊腺癌（acinar cell cystadenocarcinoma，ACCC）相对应的良性病变。胰腺腺泡细胞囊性转化后形成一个新的实体，其起源于正常腺泡结构的囊性扩张，可位于胰腺的任何位置，可以是单房也可以是多房，多房的ACA偶尔会取代整个腺体[7]。ACA的典型特征包括上皮细胞明显的腺泡样分化、缺乏明显的细胞异型性，偶见局灶性或弥漫性胰腺受累，预后良好，无任何不可控制的生长和转移倾向。

1 概述

ACA是一种胰腺罕见的良性病变，具有明显的腺泡细胞分化特征，可产生胰腺外分泌酶，缺乏细胞异型性，一般女性好发，发病年龄为9～66岁，平均发病年龄为40岁左右[8]。ACA患者在早期可出现腹痛、腹胀、消瘦等症状。实验室检查结果显示，ACA患者常出现血清淀粉酶和（或）脂肪酶升高，以及囊液淀粉酶升高或不升高，后者是ACA转变成黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）的一个潜在因素[9]。据报道，ACA最常累及的部位是胰腺头部（约占50%）。但当囊肿较大时会弥漫性累及整个器官，显微镜下显示其最大径可大于10cm[8]。ACA是否为一种真正的肿瘤目前仍存在争议，一方面，在ACA出现的细胞结节中，通过比较基因组杂交（comparative genome hybridization，CGH）技术检测到染色体拷贝数的增加，表明ACA是真正的肿瘤；另一方面，一项研究发现，7例ACA患者中，5例患者发生随机X染色体失活，表明了其非肿瘤性质[10]；还有学者怀疑ACA可能是高分化的ACCC[11-12]。总之，ACA的发病机制目前尚未完全清楚。

2 临床表现

研究发现，女性易发生ACA，且大约2/3的患者伴有腹痛或腹部不适[13]。上腹胀痛或隐痛、上腹部肿块是腺泡囊性肿瘤的主要临床表现，其次是体重减轻、黄疸、消化道出血及各种胃肠道症状。①腹痛：是早期出现的症状，可为隐痛、胀痛或闷胀不适。腹痛原因可能是肿瘤逐渐增大导致囊内张力增高，可压迫胃、十二指肠及横结肠等，使其移位并出现消化道不全梗阻的症状，除腹痛外还可伴有食欲减退、恶心、呕吐、消化不良和体重下降等症状和体征。②腹部肿块：是主要的症状和体征，常为患者就诊的主要原因，既可是患者的主诉，也可在体检时发现。肿块多位于上腹正中或左上腹部，肿块直径差异较大，小者仅能触及，大者可占据整个腹腔。肿块多呈圆形或椭圆形，质韧，巨大肿块触之有囊样感，一般无触痛。少数位于胰头部的囊性肿瘤，因囊肿压迫胆总管而发生黄疸，当囊肿压迫脾静脉或侵及脾静脉时可使其发生栓塞，表现为脾脏增大，并且可引起胃底和食管下段静脉曲张，甚至发生呕血。个别情况下肿瘤可侵犯胃、十二指肠、横结肠并破溃进入消化道，引起消化道出血。

3 组织学与免疫组织化学检查

组织学上，ACA可显示出腺泡上皮异质性，尤其是在多房病变中，并且异型的腺泡上皮可能影响临床诊断，这就更加突出了充分取材和应用免疫组织化学作为辅助诊断的重要性。显微镜下，肿块由纤维结缔组织或细胞基质分隔出的大量囊肿组成，这些囊肿含有嗜酸性物质，囊肿多由一层或两层细胞排列而成，细胞核均匀，核仁明显，表现出不同的特征，包括单层或假复层、薄层的立方状或柱状以及类似于正常胰腺腺泡上皮细胞，这些上皮细胞偶尔会形成矮小的乳头状结构，带有纤维结缔组织，而且这些上皮细胞常从内层细胞中脱落，形成小的圆形腺泡[14]。在免疫组织化学染色中，ACA细胞的染色形式与胰腺正常腺泡细胞相同，胰腺腺泡分化标志物（如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、脂肪酶、细胞角蛋白AE1/AE3和CAM5.2）均为阳性，在上皮细胞顶端可见嗜酸性酶原颗粒，但细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）的表达与非肿瘤性腺泡细胞有明显的区别[9-10,15]，CK7在ACA细胞中呈阳性表达，而在正常腺泡细胞中呈阴性表达。ACA细胞中α1抗凝乳蛋白酶阳性表达，CK19弱阳性表达，CK20、黏蛋白 1（mucin 1，MUC1）、MUC2、MUC5、MUC6、尾型同源框转录因子 2（caudal type homeobox 2，CDX2）等不表达。ACA细胞中Ki-67表达水平较低（＜2%），表明该肿瘤是良性的[16]。与胰岛细胞瘤不同，腺泡来源的细胞不表达嗜铬粒蛋白A、突触小泡蛋白和CD56。细胞质和细胞膜中β-联蛋白（β-catenin）染色阳性，且会出现独特的鸡笼样结构，胰蛋白酶和糜蛋白酶阳性染色的细胞中可见细小的棕色颗粒。

4 诊断和鉴别诊断

ACA的诊断主要依赖于影像学检查，有研究报道，2.6%的接受腹部计算机断层扫描（CT）的胰腺肿瘤患者诊断为胰腺囊性肿瘤，约13%的胰腺肿瘤患者接受腹部磁共振成像（MRI）检查后发现胰腺囊性肿瘤[17]。由此可见，随着影像学技术的发展与进步，CT和MRI均可以早期诊断胰腺囊性肿瘤，因此越来越多的胰腺囊性肿瘤可在早期被发现。B超显示ACA囊壁光滑，边界清楚，无附壁结节及钙化，囊内有分隔或实性物突入，囊腺瘤的囊肿大小差别较大，直径为1～10cm[12]，囊肿多位于胰腺头部，多呈圆形或卵圆形，其包膜完整，囊腔与胰管不通。肿瘤细胞质内有嗜酸性粒细胞，与酶原颗粒相似，细胞核大小均一，形态均匀，未观察到有丝分裂。

目前内镜超声引导细针穿刺已用于诊断大多数胰腺囊性病变，并可确定其性质[18]。在恶性肿瘤的诊断中，检查囊腔附壁结节具有重要意义，超声内镜技术可深入囊腔内观察其内部结构，且可以检查囊液的性质，相比于其他技术具有更高的灵敏度和准确度。

由于ACA与其他胰腺囊性病变的预后差异较大，其鉴别诊断具有重要的临床意义，胰腺浆液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、MCN和导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是3种常见的原发性胰腺囊性肿瘤（primary pancreatic cystic neoplasm，PPCN），约占所有胰腺囊性肿瘤的90%[19-20]。基于组织学和免疫组织化学检查结果，可以较容易地将这些病变与ACA区分开，因为腺泡细胞排列的囊肿中无细胞异型和有丝分裂现象，这些现像仅能在ACA中观察到[4]。

4.1 胰腺IPMN

胰腺IPMN是最常见的胰腺囊性肿瘤，占所有胰腺囊性肿瘤的20%，胰腺IPMN产生于主胰管或其分支，是一种对男性和女性均有影响的内质性乳头状瘤，肿瘤细胞可分泌黏液，引起胰管扩张。胰腺导管扩张的管腔可分泌黏蛋白，且胰腺Vater壶腹部可挤出黏液，这一发现几乎可诊断为胰腺IPMN。此外，KRAS、p16和TP53基因突变较少见，肿瘤细胞常表达MUC2、CDX2及CDX73等蛋白，未检测到SMAD4基因损伤。以前的文献报道胰腺IPMN患者中老年人居多，但近年来逐渐年轻化，诊断时出现恶性肿瘤的风险随着年龄的增长而增加[21]。胰腺IPMN患者经常伴有胰腺炎样症状，有时也会并发糖尿病。在肿瘤恶变时，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，而且当囊内壁结节直径＞3 mm时恶性程度较高，附壁结节的存在提高了胰腺IPMN恶变的潜能[22-23]。

4.2 胰腺MCN

胰腺MCN是有恶性分化潜能的胰腺肿瘤，在临床上，胰腺MCN几乎只见于女性，平均发病年龄为48岁，病变多位于胰腺的体部和尾部，腺瘤的囊腔由分泌的黏液、包含卵巢型基质的柱状上皮覆盖，卵巢样基质是胰腺MCN诊断的唯一标准[24]。胰腺MCN几乎只发生在女性中，如果卵巢样基质是一种先决条件，则男性发生该病的概率几乎为零。与胰腺IPMN相似的是胰腺MCN也表现为可变的细胞性，并且分泌黏液。临床上常将IPMN与MCN统称为“黏蛋白过度分泌”囊性肿瘤。与胰腺IPMN不同的是胰腺MCN并没有沿着胰管延伸，而表现出像卵巢一样的基质，不与胰管相通这一特点是区分于其他囊性肿瘤的重要特征。有时病变周围可见“蛋壳”样钙化（＜20%），出现这种现象的胰腺MCN几乎都是恶性的[24]。有研究认为，所有胰腺MCN都应该切除，因为胰腺MCN可能发展成恶性肿瘤，并且发展为黏液性囊腺癌时预后很差[25]。

4.3 胰腺SCN

SCN被认为是良性的囊性肿瘤，源自于中心-腺泡细胞。SCN通常由多个小囊填充的囊肿组成，可发生于胰腺的任何部位，由立方上皮细胞组成，产生浆液，且囊肿的中心较小，周边较大。胰腺SCN在女性中的发病率较高，且1/3的患者无症状[12]。腹部彩超经常检测到该肿瘤为钙化的肿块，细胞质中充满糖原，通常属于一种微囊性病变。CT显示其为有中央瘢痕的微囊肿瘤，MRI在T2加权像上显示高信号囊性肿块，血管造影显示有多个血管团块。

4.4 胰腺实性假乳头状瘤

胰腺实性假乳头状瘤（solid-pseudopapillary tumor，SPT）通常影响年轻女性，患者常伴有腹部疼痛或明显的腹部肿块，超声检查可显示出明确的肿块，内部结构不均匀，内镜逆行胰胆管造影术可显示胰管移位，一般情况下SPT患者的血清CEA和CA19-9水平不会升高。当鉴别诊断出现困难时，通常采用免疫组织化学染色法区分胰腺SPT和其他胰腺囊性肿瘤。研究表明，SPT细胞中波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶、CD10、CD56、α1-抗胰蛋白酶、半乳糖凝集素-3和孕酮受体表达均呈阳性[26-27]，角蛋白、嗜铬粒蛋白、突触囊泡蛋白、胰蛋白酶通常不表达或极低表达，同时在SPT中可观察到基因组变化，包括腺瘤性结肠息肉（adenomatous polyposis coli，APC）/β-catenin 信号通路的异常，β-catenin基因的外显子3发生激活突变，导致大多数SPT中核积聚和β-catenin阳性染色[28]。

4.5 ACCC

ACCC是一种极为罕见的胰腺外分泌肿瘤，为胰腺腺泡细胞癌的一种变异类型，具有腺泡细胞的特点，细胞顶端充满嗜酸性颗粒，细胞底部嗜碱性，伴少量同心圆样薄片，过碘酸-雪夫（periodic acid-schiff，PAS）染色阳性，未见黏蛋白分泌细胞，α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶、脂酶强阳性染色，细胞角蛋白AE1/AE3、CAM5.2阳性染色。患者常常表现为腹痛、腹部肿块、体重减轻。ACCC由具有假包膜的巨型囊肿构成，常为多房性，切面呈海绵状，与ACA相比更易出现有丝分裂、坏死、血管侵袭、卵巢样间质明显的核异型性表象，细胞上皮成分更加复杂[29]。

5 小结

在组织学上，由于ACA具有单层立方形或低柱状腺泡上皮细胞而区别于其他肿瘤。根据是否有乳头状突起和卵巢基质，可分别将ACA与胰腺IPMN和胰腺MCN区分开。除上述疾病，ACA也很难与罕见的腺泡细胞囊腺癌区分，最重要的区别是有无腺体、细胞核是否具有异型性及腺泡细胞的分化情况，ACA中腺泡细胞排列更加有序，并且缺乏显著的核异型性，无有丝分裂活性，无出血、坏死。此外，筛状结构形成和浸润性生长也是区分ACA与腺泡细胞囊腺癌的重要特征。ACA是一种罕见的胰腺囊性病变，以腺泡细胞分化为特征，并且具有良性的诊断结果。ACA在女性患者中更为常见，且腹痛是其最常见的临床表现。ACA在影像学检查和实验室检查中显示非特异性特征，其确诊往往需要病理学诊断。临床中，ACA与各种类型的胰腺囊性病变的鉴别诊断具有重要意义，外科手术仍然是其最有效的治疗方法。临床医师及学者们应继续探究ACA的临床病理学特点及发病机制，以便与其他胰腺囊性病变进行鉴别并采用合理的治疗方法延长患者的生存时间。