戈谢氏病脾切除术1 例报告

陈凌，张恒，赵礼金

（遵义医学院附属医院 肝胆外科，贵州 遵义 563000）

患者女，34 岁。因腹痛、腹胀3 d 于2018年5月30日入院。3 d 前患者无明显诱因出现上腹部胀痛，呈持续性疼痛，无放射痛，伴有鼻腔出血，全身皮肤、巩膜轻度黄染。既往史：患者患有“癫痫病”5年，长期口服“丙戊酸钠、卡马西平”治疗，症状可控制。患者于2005年产检时发现“脾大”，未做正规治疗；2006年产女至今就诊于国内多家医院，5年前在北京一家医院曾行骨髓穿刺，并找到戈谢氏细胞，诊断为“戈谢氏病”；近年来肿块逐渐增大。体检：体温36 ℃，心率104 次/min，呼吸22 次/min，血压104/44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；发育正常，营养较差，急性痛苦面容，神志清晰，全身皮肤轻度黄染，无淤斑、淤点，心肺体检未见异常。腹膨隆，无腹壁静脉曲张，全腹压痛，无反跳痛及肌紧张，触及巨大脾，达中线右侧4 横指，下缘不可及肝未触及，移动性浊音阴性。双下肢轻度凹陷性水肿。神经系统检查无异常。全腹CT 平扫＋增强：脾脏明显增大并多发低密度病变及少许高密度影，门静脉增宽，约17 mm。血常规：白细胞2.40×109/L，红细胞2.58×1012/L，血红蛋白59 g/L，血小板35×109/L。

入院后多次予以输血及血液制品（红细胞、血小板、人血白蛋白）对症治疗，并请血液科、营养科会诊，会诊意见：改善患者营养状态后行脾切除术，以纠正血细胞减少，改善巨脾引起的压迫，预防脾破裂、脾梗塞。患者于2018年6年8月行开腹巨脾切除术，术中见：腹腔内少量腹水，脾脏明显增大，充满腹腔，上达隔顶，下至盆腔，色泽暗红，质地较韧，肝左叶明显萎缩。切除脾脏离体称重约9 kg（图1）。术后病理：脾脏脂质贮积病，结合临床病史符合戈谢氏病脾脏改变（图2A-C）。免疫组化结果：CD68（+++）；CD20（B 淋巴细胞+）；CD3（T 淋巴细胞+）；CK（-）；Ki-67（5%+）；LCA（淋巴细胞+）。特染：脂肪染色（个别细胞+）；D-PSA（个别+）；PSA（个别+）。术后诊断：⑴ 戈谢氏病（I 型）； ⑵ 脾脏肿大； ⑶ 脾功能亢进；⑷ 癫痫。

患者术后一般情况可，生命体征平稳，白细胞、红细胞及血小板均上升，特别是血小板明显增高，术后3 d血常规：白细胞11.60×109/L，红细胞4.32×1012/L，血红蛋白99 g/L，血小板162×109/L；术后1 周血常规：白细胞10.56×109/L，红细胞5.48×1012/L，血红蛋白102 g/L，血小板：62×109/L。由于经济原因，患者拒绝检测β- 葡萄糖脑苷脂酶水平、基因突变位点及使用酶替代疗法，患者于术后第5 天出院。术后 1 个月患者返院复查：血常规：白细胞8.67×109/L，红细胞4.67×1012/L，血红蛋白122 g/L，血小板362×109/L。在随后的3 个月的电话随访中，患者自述可以完成一些较轻的家务活，当地医院的血常规检查提示血小板轻度增高。

图1 完整切除的脾脏

讨论戈谢氏病（Gaucher's disease，GD）又称葡萄糖脑苷脂沉积病，是溶酶体贮积病（lysosomal storage disease，LSD）中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。神经类脂是神经鞘膜和细胞膜的重要组成部分。神经氨基醇与脂酸结合成神经酰胺，后者与葡萄糖分子结合成为葡萄糖脑苷脂，存在于集体的各组织中。GD 的病因主要是由于葡萄糖脑苷脂酶（GBA）编码的结构基因突变，导致编码的β- 葡萄糖脑苷脂酶缺乏，使得葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、骨髓、肺、脑组织、淋巴结等器官的单核- 巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢氏细胞[1-2]。该病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别，以北欧犹太人的发病率较高，约1/450，而在犹太人群以外发病率约为1:10 万[3]。

图2 术后病理 A：HE 染色（×200）；B：CD68（×200） ；C：PAS（×400）

GD 的临床表现包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨骼疾病、神经病变等[4-6]。根据神经系统症状，临床上GD 通常分为三种表型。I 型（慢性非神经型）是迄今为止最常见的亚型并且不具有任何神经系统表现，任何年龄均可起病，主要表现为肝脾肿大、贫血、血小板较少，晚期可出现四肢骨痛，甚至出现病理性骨折，小儿患者其发育常受影响。此型GD 进展缓慢，脾切除后可长期存活，预后最好。II 型（急性神经型）是疾病的急性形式，患儿自出生即可有肝大、脾大，神经病变突出，病程短暂，多早期死亡，通常为2 岁，预后差。 III 型（亚急性神经型）的特征是神经系统症状较晚发作，常于2 岁至青少年期发病，临床病程较长，早期表现与I 型相似，逐渐出现神经系统受累表现，患者常有惊厥、共济失调、肌张力增高等表现，伴发育迟缓、智力落后。此型GD 患者多由于后期神经症状较重，死于并发症，近年来由于酶替代治疗的应用，预后有了较大的改观[6-8]。

GD 的诊断通常可以根据肝脾肿大或有中枢神经系统症状、骨髓涂片、酶学检查、基因诊断及病理活检进行，但最准确的是基于β- 葡萄糖脑苷脂酶的检测及DNA 检测[9]。 ⑴ 酶学检查：测定外周血白细胞中β- 葡萄糖脑苷脂酶活性。β- 葡萄糖脑苷脂酶低于15% 是诊断性的。酶学检查敏感、特异，而且侵袭性小，可以在产前进行[10]。⑵ 基因诊断：目前已鉴定出200 多个不同的突变型GBA 等位基因，其中最常见的是N370S、L444P、84GG 和IVS2，约占致病等位基因的90%。突变分析对疾病进展有一定的预测价值，如N370S 突变纯合子的患者，预后较好，一般无神经系统症状。但基因型与临床表型之间没有确定的联系[10-11]。 ⑶ 骨髓涂片：在片尾、边缘处可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约20～80 μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有1 个或数个偏心核；糖原染色阳性[10]。 ⑷ 其他：血常规可提示三系减少，B 超检查可提示肝脾肿大，X 线检查可提示广泛性骨质疏松等[12]。

GD 需与尼曼- 皮克病、GM1 神经节苷脂贮积症、GM1 神经节苷脂贮积症等病相鉴别，可通过骨髓涂片查看有无戈谢细胞相鉴别。对于GD 与具有戈谢细胞的疾病鉴别，如慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血及慢行淋巴细胞白血病，可通过患者的症状、β- 葡萄糖脑苷脂酶的测定相鉴别。

GD 虽无特效疗法，但近20年来GD 的治疗取得了突破性进展。尤其是酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT），它被认为是第一线疗法，ERT 已经被证明可以改善血液学参数（血红蛋白浓度和血小板计数）、器官肿大和骨骼受累[13-14]。但肺部及骨骼的一些病变是不可逆转的，如骨坏死、骨纤维化和溶解性病变，所以早期诊断、早期治疗显得尤为重要。对于ERT 不适合的轻、中度GD1 患者，考虑用葡萄糖苷酰鞘氨醇的结构类似物进行底物抑制剂治 疗（Substrate reduction therapy，SRT）作为二线治疗选择[15-16]。由于ERT 花费较高，虽为一线用药，但很多患者仍无力支付，只能对症治疗，包括营养支持、输全血或红细胞、止痛、脾切除、免疫支持治疗等。此外药理性分子伴侣治疗、基因治疗剂细胞治疗也有了新进展，但仍在探索阶段[2]。随着脾脏逐渐增大，严重影响生活，患者常伴有脾功能亢进，切脾可缓解脾亢症状、预防脾破裂、改善出血。本例患者从发现脾大至今足足13年，此次决定来院就诊行手术治疗是由于严重影响生活，在经济欠发达的地区，很多患者常常因为经济原因无法第一时间得到治疗，本例患者在5 余年前便已明确诊断，但由于酶替代治疗价格昂贵，患者未能得到更早治疗。目前术后患者一般情况良好，生活质量得到了提高，规律随诊中。

由于GD 以多器官受累为特征，因其缺乏特异性往往使GD 的诊断延迟，加之目前只有北京、上海、武汉及广州四个中心才能检测溶酶体贮积症的酶活性，使得许多远离测试中心的GD 患者直到出现典型症状、体征时才能得到确诊，这使得大多数GD患者错过了最佳的治疗时机。本例患者也是多年辗转全国多地求诊，花了近8年时间才明确诊断。