肾癌治疗 异军突起

□申文江

最近10年来，免疫治疗、放射治疗与消融治疗飞速进步并介入到肾癌治疗中，使肾癌的综合治疗效果明显进步。

靶向药物治疗肾癌，不甚理想

早在2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索拉非尼用于肾细胞癌有转移的病人。作为一线治疗用药，这种药可延长中位无疾病进展生存时间3个月，中位全组生存期3～4个月。索拉非尼在中国的试验，结果有效率只有21%，中位无疾病进展41周。这个药价格昂贵，因此，美国的癌症网络治疗指南2018年不再推荐索拉非尼作为转移肾癌的一线治疗。

1.舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼疗效较好，在中国对有转移的肾癌中位无疾病进展14.2个月，生存期30.7个月。美国和欧洲都推荐舒尼替尼可用于一线治疗用药，也可在其他靶向药耐药后换用舒尼替尼作为二线用药。

2.帕唑帕尼在临床试验中，又优于舒尼替尼，有效率达31%，生存期28.3个月。欧美推荐帕唑帕尼可以作为转移性肾癌一线用药。

3.阿昔替尼是2015年进入中国市场的靶向药，疗效仅能和索拉非尼相比，疗效稍优于索拉非尼。美国推荐阿昔替尼可以作为一、二线用药，欧洲认为这个药只能用于二线。

4.卡博替尼的表现与阿昔替尼近似，所以美国推荐作为一、二线用药，欧洲还是推荐二线用药。

5.替西罗莫司是静脉用药的雷帕霉素前体，用于一线治疗可以延长生存时间。可用于高危有转移肾癌的一线治疗。

6.依维莫司是疗效不理想的推荐二线用药。它也可以和另一靶向药乐伐替尼联合用于二线治疗。

30%的肾癌患者在就诊时就已经有转移，预后很差，5年生存率不到10%。多靶点的靶向药物尽管种类繁多，但都不尽人意，临床上没有特别令人满意的效果。很多临床试验最终均以折戟沉沙告终。

免疫治疗，雨后天晴

肾癌是目前免疫治疗的理想病种。文献讨论肾癌和恶性黑色素瘤都是免疫治疗获得相当好的疗效的恶性肿瘤。

肾癌具有免疫原性，“上帝”终于给肾癌治疗打开了一扇“窗”。参与肾癌治疗的相关免疫受体包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4），活化T细胞中的细胞凋亡蛋白-1（PD-1）以及在免疫细胞和肿瘤细胞上表达PD-L1和PD-L2受体细胞以及人类白细胞抗原-G（HLA-G）。

1.CTLA-4抑制剂，也叫CD-125，它的作用是调节T细胞激活程度，阻断CTLA-4的信号通路，可以使辅助T淋巴细胞的免疫细胞广泛增殖、活化，能使病人免疫监视机制恢复复活，进行抗肿瘤效应。目前使用最广泛的也是上市最早的CTLA-4是伊匹单抗（Ipilimumab）和替西利姆单抗（tremelimumab）。伊匹单抗治疗转移性肾癌缓解率12.5%，缓解时间7～21个月。但有33%的病人用免疫治疗后出现3级或4级毒性。

2.PD-1和PD-L1抑制剂。应该承认，这一组是免疫治疗的阴阳两面，很像一枚硬币，正反面就组成了一对图像，同时也有相同的作用。PD-1可激活T淋巴细胞杀伤癌细胞的免疫功能，但如果和癌细胞上的PD-L1结合，就会被PD-L1阻止了激活免疫功能的作用，从而使得癌细胞会失去免疫杀伤的管制与监控，任意增生、繁殖、转移，破坏病人身体组织结构和功能。如果给病人用了免疫治疗药物，包括阻止PD-1和PD-L1结合的各种药，就会让T淋巴细胞受到激活，杀伤癌细胞。

PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）临床试用疗效较好，中位生存期25个月，毒性较低。另一PD-1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab），24周无进展生存率51%，与其他免疫治疗药或抗血管新生药物合用更好。

如果检测PD-L1为阳性，使用免疫治疗的客观缓解率可达36%，而表达阴性时用药的疗效为0。

此外，还有许多免疫治疗药物还在临床试验中，可以根据病人的基因检测结果，在医生指导下用药。

近来，国外关于肾癌免疫治疗又传来好消息，免疫治疗药物如果联合靶向药物或免疫治疗药物双药同时使用，可能明显提高疗效。几组用于肾癌一线治疗的联合用药临床试验报告显示联合用药可使很多晚期肾癌病人获得较长生存期。通过临床试验还发现，或许用两个同类的免疫药物，如同“近亲联姻”，不见得有很突出疗效，因此在临床上试用其他组合用药方式——免疫药物联合老牌的重磅癌杀手药物（如培美曲塞、卡铂）以及抗血管生成药（如阿瓦斯汀）都可在临床试验中发挥作用。手术或放疗后用免疫治疗，可能会起到锦上添花的作用。

放疗发挥重大作用

放射治疗已经进入图像指引（IGRT）下的精准放疗时代。

肾癌≤4cm，在肾的外周，不侵犯肾盂，可以用精准的立体定向放射外科，不动任何手术就可以根治肿瘤。一般用3～5次放疗，用光子（X线）或质子射线，不会损伤周围正常组织。肿瘤局部照射致死性放射剂量，安全而且有效。

对于∨4cm的肾癌，或有附近组织侵犯，或有淋巴结转移，或有血管内癌栓，难以手术治疗时，也可用这种立体定向放射外科（SBRT），或称立体定向放射消融（SABR）治疗。用这种治疗已经是世界上常用技术，单次大剂量放疗也会激活病人的免疫功能。很多文献报告局部控制率43%～100%，80%的病人得到90%～100%的局部控制率，5年全组生存率35%～74%。

肾癌根治切除术后，仍需视手术情况、病情给予术后辅助放射治疗，目的是消灭手术残存在肿瘤附近的癌细胞或潜在的亚临床（肉眼看不到的）癌细胞，以及潜在的转移淋巴结或手术没有清扫干净的淋巴结。文献统计几十位专家发表的论文，发现肾癌术后放疗组比未做术后放疗组生存率高，可见术后放疗的好处。手术后肿瘤大小为T2但分化不好、病理肿瘤大小是T3以上或淋巴结有转移，都是必须做术后放疗的病人。

肾癌很容易出现肺、肝、骨、脑转移。如果转移病灶在3个以下，手术效果不如放疗。放疗采用SBRT或SABR加免疫治疗，病人可获得长期生存。

热消融治疗需重新定位

热消融治疗包括射频、微波、氩氦刀、高强聚焦超声和激光。这些治疗新技术是微创或无创的高技术治疗手段，可使肾癌病灶局部达到60℃～90℃的高温，癌细胞直接发生坏死，并且可以产生免疫效应。

不同的热消融治疗有各自的适应证，治疗过程有不同技术特点，也会有不同的副作用，但都是安全有效的治疗方法。

至于采用哪种治疗方法更合适，请各位病友与临床专家商谈，或举行多学科会诊（MDT）决定最佳治疗方案。