染色体乘客复合体在肿瘤中的研究进展

郑思琪 王振冉

摘要：染色体乘客复合体（CPC）是近年来研究发现的一组十分重要的调控细胞分裂的高度保守复合物之一。CPC主要由酶蛋白Aurora B激酶、着丝粒中心蛋白INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B等蛋白分子组成，经研究发现是一种与肿瘤发生发展联系密切的调控因子。本文综述了染色体乘客复合体相关的研究进展，阐述了Aurora B、INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B蛋白分别在不同肿瘤中的表达情况和作用机制，为肿瘤寻找新的治疗方法提供一定的理论依据。

关键词：Borealin;Survivin;Aurora-B;INCENP

中图分类号：R73;Q343                                文献标识码：A                              DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.013

文章编号：1006-1959（2019）02-0036-03

肿瘤对人类的生存和发展构成了极大的威胁，近年来世界各地的恶性肿瘤发病和死亡率呈现不断上升趋势。肿瘤的发病机制十分复杂，大多数是由各种环境的和遗传的致癌因素共同作用产生，其中细胞的自主增殖和凋亡基因抑制在肿瘤的发生和发展过程中占据了主导地位。染色体乘客复合体（chromosomal passenger complex，CPC）是主要由酶蛋白Aurora B激酶、着丝粒中心蛋白INCENP、Survivin和Borealin/Dasra B等蛋白分子组成，通过定位不同阶段有丝分裂的具体位置，来调整胞质分裂与染色体分离，是一组与肿瘤发生发展联系密切的调控因子[1，2]。为了进一步了解近年来乘客蛋白复合体在肿瘤当中的研究进展，积极探索针对肿瘤临床治疗方向的研究，本文对近几年关于乘客蛋白复合体与肿瘤的关系作出如下综述。

1 CPC各组成蛋白的结构及功能

1.1 Borealin/DasraB  Borealin/DasraB是CPC成员，基因位于1号染色体，分子量为31 Kb，由280个氨基酸组成。研究发现，Borealin维持其他乘客蛋白在着丝粒的正确定位，纠正不正确的着丝粒附着，这在有丝分裂和细胞分裂期间发挥至关重要的作用[3]。此外，Borealin的表达受到细胞周期依赖性方式调节，在G2和有丝分裂期间表达水平增加，部分原因是由于转录水平提高，但也可能是有丝分裂期间蛋白降解产生差异的结果[4]。

1.2 Survivin  Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中最小的一员，其编码基因定位于染色体17q25，通过直接或间接抑制半胱天冬酶的活性来抑制肿瘤细胞的凋亡，并一定程度上促进肿瘤的侵袭性和化疗抗性，从而降低了患者的生存率[5]。Survivin是最具癌症特异性的蛋白质之一，在几乎所有的恶性肿瘤中过度表达，但在成人的大多数正常组织中检测不到。Survivin在细胞周期的G2/M期间表达增高，在G1期表达快速减少，其表达水平受Survivin蛋白基因启动子内两个细胞周期依赖元素和细胞周期基因同源区的控制[6]。

1.3 Aurora-B  Aurora-B蛋白是丝-苏氨酸激酶家族成员，编码基因定位为人染色体17p13.1，是一個缺失、易位和扩增活跃的染色体区段，Aurora-B在有丝分裂的过程中呈动态分布，表达水平峰值位于G2-M期，是CPC的主要成员，并通过对多种底物的磷酸化修饰来完成有丝分裂过程中的精细调节[7]。Aurora-B在维持基因组和染色体稳定性方面具有功能性意义，是负责进行正确有丝分裂的主要激酶。

1.4 INCENP  着丝粒是一种DNA-蛋白复合体，调控分裂中期染色体的分离，着丝粒上附着多种特异性蛋白质，根据其附着方式和功能不同，可分为基本蛋白质和短暂附着蛋白质两类[8]。其中，INCENP属于短暂附着的蛋白质，着丝粒特异性蛋白质家族成员之一，在细胞分裂过程中表达部位不断变化，以确保染色体乘客复合体的正常运作并最终参与胞质分裂。INCENP是一个多结构域蛋白质，包括氨基端和羧基端，各个结构域互相协调发挥作用，从而保证INCENP功能的正常发挥[9]。

2 CPC与肿瘤

正确的细胞有丝分裂在维持机体的正常生长和发育以及物种的稳定性和连续性方面产生了不可替代的作用，这个过程中出现的缺陷与各种遗传疾病的发生密切相连，例如，错误的有丝分裂导致染色体的不稳定性，促进了致癌基因和肿瘤抑制因子的整体表达失衡，最终引起癌症的发生。大量研究证实CPC在有丝分裂中起重要作用，与肿瘤的发生发展紧密相关。

2.1 Borealin/DasraB与肿瘤  Borealin在有丝分裂过程中，能够帮助CPC着丝粒定位，校正动粒结合位点并稳定双极纺锤体。Borealin作为有丝分裂过程中的一个重要调控基因，在胚胎、胚胎干细胞以及癌症细胞中发现其转录活性的增强，并且敲减Borealin可有效抑制人类胚胎干细胞的增殖[10]。研究发现，Borealin在具有化疗耐药性的卵巢上皮癌和肝细胞癌中呈现高表达[11，12];在胃癌、肺癌以及结肠癌中Borealin的高表达提示肿瘤预后不良，且高表达与肿瘤的分化程度有关[13-15]。毕娅琼等人的研究表明，在膀胱癌组织中Borealin的表达水平明显高于正常组织中的表达水平，且与临床病理特征如年龄、性别、分期和分级有着紧密的联系，说明Borealin的表达水平与膀胱癌的恶性程度和发展进程相关，并通过统计分析发现Borealin高表达的膀胱癌患者临床预后更差，由此可考虑将其作为诊断膀胱癌患者病情进展程度的潜在标志物和治疗标靶[16]。这些研究结果不断提示Borealin与细胞异常增殖、肿瘤形成及肿瘤恶性程度的进展演变相关。

2.2 Survivin与肿瘤  Survivin蛋白在成人分化成熟的正常组织中极低表达或几乎不表达，但在肿瘤细胞的胞核和胞质中均有表达，且与肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管新生密切相关，已被认可为抗肿瘤治疗的靶点。白云飞等人采用免疫组化的研究方法论证，Survivin在喉癌组织中的阳性表达明显高于喉正常的粘膜组织[17]。Geng J等人研究也表明，Survivin在喉癌和正常组织中的表达有明显差异，并且其表达与淋巴结转移、TNM分期、组织学分级以及肿瘤发生的部位有显著相关性，提示Survivin可能参与喉癌的发生发展，并且与肿瘤恶性程度呈正相关[18]。此外，已有研究证明Survivin过表达与结肠癌，胃癌和乳腺癌的预后不良有关[19-21]，Selemetjev等人发现甲状腺乳头状癌的淋巴结转移与Survivin的表达存在密切的关系[22];龙平等人发现在子宫内膜异位症的患者中Survivin阳性表达率明显高于正常对照组，在Ⅲ～Ⅳ期阳性强度分布明显高于Ⅰ～Ⅱ期，显示Survivin参与子宫内膜异位症的发展过程[23]。目前针对Survivin的抗肿瘤制剂的临床研究包括反义寡核苷酸类、siRNA、核酶和免疫治疗等，但由于肿瘤细胞中Survivin在调控过程的复杂性和多变性，临床治疗效果都极其有限，尚有许多难题需要解决。

2.3 Aurora-B与肿瘤  Aurora-B的过度表达极易损毁动粒-微管的连接和姐妹染色单体浓缩，而且干扰纺锤丝装配检测点和着丝粒的双定位，引起异常的胞质分裂及染色体分离，导致的遗传不稳定性是形成肿瘤的直接因素[24]。刘春玲等人的研究证明，Aurora-B在喉癌中的过表达可以促进喉鳞状细胞癌的发生以及进一步恶化[25]。此外，在乳腺癌细胞中Aurora-B的表达增加与有无淋巴结转移和组织学分级有关，进一步研究发现，Aurora-B在乳腺癌中的过表达促进化疗的耐药性并提示预后不良[26]。在临床上，患有子宫内膜癌的患者表现的一些症状也与Aurora-B的高水平表达相关，同样证明Aurora-B在肿瘤的生长发展中发挥作用[8]。近年来，Aurora激酶的小分子抑制剂作为抗肿瘤药物在临床试验期间表现出良好的抗肿瘤作用，目前已经研发出多种不同结构类型的小分子抑制剂，包括喹唑啉类、苯并咪唑类、吖吲哚类、嘧啶环类、小分子酮类等[24]。

2.4 INCENP与肿瘤  INCENP作为附着在着丝粒上的一种特异性蛋白质，其功能障碍会增加染色体分离异常的可能性，从而影响细胞的正常分裂。Kabisch M等发现染色体乘客复合体中的INCENP基因的遗传变异有助于ER-阴性乳腺癌的易感性，且根据TCGA的数据显示，INCENP在乳腺癌中的表達高于正常的乳腺组织，提示INCENP的异常表达会促使乳腺癌的发生[27]。Barbanis S等研究发现INCEN在高级滤泡性淋巴瘤中的表达明显高于低级滤泡性淋巴瘤，并进一步观察提出了INCENP促进B细胞淋巴瘤进展演变的可能性[28]。Zhang L等通过芯片数据库和TCGA临床数据分析研究发现，INCENP表达水平在肝细胞癌组织中显著上调，并且与肝细胞癌的分级、肿瘤的复发、甲胎蛋白水平等临床病理特征显著相关[12]。

综上所述，染色体乘客复合体在细胞的有丝分裂过程中发挥重要作用，它的异常表达与肿瘤发生、发展、诊断分期及预后密切相关。联合检测CPC的表达对判断的肿瘤增殖、转移及恶性程度可能具有重要的意义，是抗癌治疗研究的重要方向。

参考文献：

[1]Carmena M，Wheelock M，Funabiki H，et al.The chromosomal passenger complex （CPC）： from easy rider to the godfather of mitosis[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2012（13）：789-803.

[2]van der Horst A，Lens SM.Cell division： control of the chromosomal passenger complex in time and space[J].Chromosoma，2014，123（1-2）：25-42.

[3]Gasmann R，Garvalho A，Henzing AJ，et al.Borealin：a novel chromosomal passenger required for stability of the bipolar mitotic spindle[J].J Cell Biol，2004，166（2）：179-191.

[4]Date D，Dreier MR，Borton MT，et al.Effects of phosphatase and proteasome inhibitors on Borealin phosphorylation and degradation[J].J Biochem，2012（151）：361-369.

[5]Jaiswal PK，Goel A，Mittal RD.Survivin： A molecular biomarker in cancer[J].Indian J Med Res，2015，141（4）：389-397.

[6]Khan Z，Khan AA，Yadav H，et al.Survivin， a molecular target for therapeutic interventions in squamous cell carcinoma[J].Cell Mol Biol Lett，2017（22）：8.

[7]Slattery SD，Moore RV，Brinkley BR，et al.Aurora-C and Aurora-B share phosphorylation and regulation of CENP-A and borealin during mitosis[J].Cell Cycle，2008（7）：787-795.

[8]Logsdon GA，Barrey EJ，Bassett EA，et al.Both tails and the centromere targeting domain of CENP-A are required for centromere establishment[J].J Cell Biol，2015，208（5）：521-531.

[9]Yua D，Du X，Shi J，et al.Mixing biomimetic heterodimers of nucleopeptides to generate biocompatible and biostable supramolecular hydrogels[J].Angew Chem Int Ed Engl，2015，54（19）：5705-5708.

[10]Dai C，Miao CX，Xu XM，et al.Transcriptional activation of human CDCA8 gene regulated by transcription factor NF-Y in embryonic stem cells and cancer cells[J].J Biol Chem，2015，290（37）：22423-22434.

[11]Ju W，Yoo BC，Kim IJ，et al.Identification of genes with differential expression in chemoresistant epithelial ovarian cancer using high-density oligonucleotide microarrays[J].Oncol Res，2009，18（2-3）：47-56.

[12]Zhang L，Huang H，Cao L，et al.Expressions of CDCA8 and INCENP mRNAs in hepatocellular carcinoma and their clinical significance[J].Chinese Journal of Cancer Biotherapy，2017（24）：158-167.

[13]Xia R，Chen S，Chen Y，et al.A chromosomal passenger complex protein signature model predicts poor prognosis for non-small-cell lung cancer[J].Onco Targets Ther，2015（8）：721-726.

[14]Chang JL，Chen TH，Wang CF，et al.Borealin/Dasra B is a cell cycle-regulated chromosomal passenger protein and its nuclear accumulation is linked to poor prognosis for human gastric cancer[J].Exp Cell Res，2006，312（7）：962-973.

[15]Wang Y，Zhao Z，Bao X，et al.Borealin/Dasra B is overexpressed in colorectal cancers and contributes to proliferation of cancer cells[J].Med Oncol，2014（31）：248.

[16]毕娅琼，陈松，蒋佳志，等.CDCA8基因表达与膀胱癌患者临床病理和预后的相关性[J].武警医学，2018，29（8）：750-754.

[17]白云飞，覃洁.喉癌组织中Survivin和VEGF的表达及其临床意义[J].中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2012，18（1）：5-8.

[18]Geng J，Lei YR，Pei SG.Correlation between Survivin expression and laryngeal carcinoma：A meta-analysis[J].Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2017，37（6）：965-973.

[19]Goossens-Beumer IJ，Zeestraten ECM，Benard A，et al.Clinical prognostic value of combined analysis of Aldh1， Survivin， and EpCAM expression in colorectal cancer[J].Br J Cancer，2014（110）：2935-2944.

[20]Gu Y，Jin S，Wang F，et al.Clinicopathological significance of PI3K， Akt and survivin expression in gastric cancer[J].Biomed Pharmacother，2014（68）：471-475.

[21]Xu YC，Liu Q，Dai JQ，et al.Tissue microarray analysis of X-linked inhibitor of apoptosis （XIAP） expression in breast cancer patients[J].Med Oncol，2014（31）：764.

[22]Selemetjev S，Dencic TI，Marecko I，et al.Evaluation of survivin expression and its prognostic value in papillary thyroid carcinoma[J].Pathol Res Pract，2014（210）：30-34.

[23]龙平，骆若愚.NF-κB、Survivin在子宫内膜异位症中的表达及其相关性研究[J].医学信息，2015，28（44）：344-345.

[24]董丹丹，肖燕燕，刘伟，等.Aurora-B激酶及其抑制剂研究进展[J].药学学报，2013，22（4）：457-465.

[25]刘春玲，张少燕，梁久平，等.喉癌组织Survivin、Aurora-b表達及其临床意义[J].山东医药，2018（20）：66-68.

[26]Zhang YQ，Jiang CL，Li HL，et al.Elevated Aurora B expression contributes to chemoresistance and poor prognosis in breast cancer[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（1）：751-757.

[27]Kabisch M，Dunnebier T，Ying S.Inherited variants in the inner centromere protein（INCENP） gene of the cmosomal passenger complex contribute to the susceptibility of ER-negative breast cancer[J].Carcinogenesis，2015，36（2）：256-271.

[28]Barbanis S，Ioannou M，Kouvaras E，et al.INCENP （Inner Centromere Protein） is Overexpressed in High Grade Non-Hodgkin B-cell Lymphomas[J].Pathology & Oncology Research，2009，15（1）：11-17.

收稿日期：2018-11-15;修回日期：2018-11-25

编辑/杨倩