超分子水杨酸联合窄谱强脉冲光治疗玫瑰痤疮临床疗效观察

周书帆 文丽萍 杜宇

[摘要]目的：观察超分子水杨酸联合窄谱强脉冲光治疗玫瑰痤疮的疗效及安全性。方法：将162例I型及II型玫瑰痤疮患者随机分为三组，联合组、水杨酸组及DPL组。其中联合组采用超分子水杨酸联合窄谱强脉冲光治疗，水杨酸组及DPL组分别给予超分子水杨酸、窄谱强脉冲光单独治疗，每月治疗1次，共4次，治疗结束后比较各组疗效并统计治疗周期内各组的不良反应发生情况。结果：联合组有效率为87.04%（47/54）明显高于水杨酸组70.37%（38/54）及DPL组65.38%（34/52），差异具有统计学意义（P<0.05）;各组均无严重不良反应发生。结论：超分子水杨酸联合窄谱强脉冲光治疗玫瑰痤疮的疗效优于单独使用超分子水杨酸及单独使用窄谱强脉冲光治疗，且安全性良好，为临床医师提供了更优化的治疗方案。

[关键词]超分子化学;水杨酸;窄谱强脉冲光;玫瑰痤疮;疗效;安全性

[中图分类号]R454.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）02-0048-05

Abstract： Objective  To evaluate the efficacy and safety of supramolecular salicylic acid combined with narrow-spectrum intense pulsed light for rosacea. Methods  One hundred and sixty-two subjects which were Clinically diagnosed as erythematotelangiectatic rosacea or papulopustular rosacea were divided into three groups randomly. Combination group was treated with supramolecular salicylic acid combined with narrow-spectrum intense pulsed light， and control groups were treated separately with supramolecular salicylic acid （salicylic acid group） and narrow-spectrum intense pulsed light （DPL group）， each group underwent one session   treatment at intervals of one month for a total of four times. After the treatment， the curative effect of each group was compared and the occurrence of side effects in each group during the treatment process was counted. Results  The combination groups effective rate （87.04% ，47/54） is significantly higher than salicylic acid group （70.37%，38/54） and DPL group （63.38%，34/52）， and the difference is statistically significant（P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in each group. Conclusion  The curative effect of the combination therapy of supramolecular salicylic acid and DPL is better than that of using supramolecular salicylic acid and DPL alone in the treatment of patients with erythematotelangiectatic rosacea or papulopustular rosacea. And the safety of combination group is satisfying. It provides a more optimized treatment for clinicians.

Key words： supramolecular chemistry; salicylic acid; narrow-spectrum intense pulsed light; rosacea; efficacy; safety

玫瑰痤瘡是一种慢性炎症性皮肤病，好发于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位，发病率约为10%[1]，其主要分为4种亚型：红斑血管扩张型（Ⅰ型）、丘疹脓疱型（Ⅱ型）、肥大型（Ⅲ型）和眼型（Ⅳ型）[2]。其中红斑血管扩张型（Ⅰ型）及丘疹脓疱型（Ⅱ型）玫瑰痤疮发病率相对较高[3]。由于玫瑰痤疮主要发生于面部，易对患者身心健康造成影响，引起焦虑、自卑等不良情绪，影响患者工作、学习及生活，从而降低其生活质量[1]。玫瑰痤疮有多种治疗方法，包括甲硝唑、壬二酸、酒石酸溴莫尼定等外用药物治疗;羟氯喹、抗生素、异维A酸等口服药物治疗;强脉冲光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光等光电治疗以及各种联合治疗[4-6]，但每种治疗方式都各有优势与不足，为探索一种更加安全、有效的治疗方案，笔者科室采用超分子水杨酸联合窄谱强脉冲光治疗Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年12月-2018年4月于笔者科室就诊的162例Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮患者为研究对象，其中男66例，女96例;年龄21～48岁，平均（32.59±7.26）岁;病程1～8年，平均（3.75±1.81）年。所有患者随机分为三组，每组54例，皮肤类型为Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型。其中联合组采用超分子水杨酸联合500～600nm波长的DPL治疗，Ⅰ型23例，Ⅱ型31例;水杨酸组单独采用超分子水杨酸治疗，Ⅰ型25例，Ⅱ型29例;DPL组单独采用DPL治疗，Ⅰ型19例，Ⅱ型35例。治疗前与患者签署知情同意书及照片使用协议，所有患者已充分了解研究目的及治疗方法并自愿参加本次研究，告知患者治疗前后及治疗期间需避免日光暴晒。三组患者性别构成、疾病分型、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 纳入及排除标准：纳入标准：①符合Ⅰ型或Ⅱ型玫瑰痤疮的诊断标准[7];②年龄18～50岁，性别不限;③除外脂溢性皮炎、寻常痤疮、激素依赖性皮炎等其他皮肤疾病;④能坚持完成治疗及随访且研究期间未使用其他方法治疗者;⑤签署知情同意书者。

排除标准：①患有光敏性疾病者;②瘢痕体质者;③对水杨酸过敏者;④3个月内有口服或外用维A酸、糖皮质激素类或光敏性药物者;⑤面部有复发性单纯疱疹史者;⑥妊娠及哺乳期女性;⑦患有精神疾病、癫痫、皮肤恶性肿瘤者;⑧合并其他严重系统疾病不适合参加本次研究者。

1.3 方法

1.3.1 设备及技术参数：飞顿辉煌360工作平台（飞顿，以色列）波长为500～600nm的治疗手具，光斑大小为10mm×30mm。起始能量密度设置为8.0～9.0J/cm2，根据皮肤反应及患者接受程度可逐渐增大能量密度（0.2～0.4J/cm2），根据患者肤色及血管大小选择10ms、12ms、15ms脉宽，冷却50%，局部可使用挡光板加强治疗1次。超分子水杨酸（商品名：博乐达，上海瑞志医药科技有限公司）剂型为30%浓度超分子水杨酸和2%超分子水杨酸调理凝露。

1.3.2 治疗方法：治疗前询问患者近期是否有日光暴晒史等，随后使用洁面乳充分清洁面部，使用VISIA皮肤检测仪拍摄影像存档。

1.3.2.1 DPL组：治疗时于面部治疗区域均匀涂抹2～3mm厚的光耦合冷凝胶，医生佩戴专用护目镜，患者以湿纱布或护目镜保护眼睛。首次治疗从低能量密度开始，于患者耳前区进行试验性光斑治疗，测试能量根据患者肤色、年龄、皮损程度及耐受程度进行选择，观察患者皮肤反应，逐漸调整能量密度至合适治疗参数进行治疗，治疗结束后清除面部冷凝胶并立即予以冰敷30min，每月治疗1次，共治疗4次。

1.3.2.2 水杨酸组：使用30%浓度超分子水杨酸涂于面部，加少量蒸馏水轻柔按摩，持续时间为10～30min，观察患者面部是否出现红斑、白霜，或出现不能耐受的刺痛、烧灼感。若出现以上症状，用蒸馏水轻轻擦拭终止治疗，每月治疗1次，共治疗4次，嘱患者自行在家中使用水杨酸调理凝露点涂于丘疹、脓疱处，起始为2次/d，皮损明显好转后改为1次/d，直至皮损消退。

1.3.2.3 联合组：交替使用超分子水杨酸及窄谱强脉冲光治疗，具体操作方法同前，共治疗4个月。记录所有治疗周期中不良反应发生情况。

1.3.3 疗效判定标准：疗效评估根据患者面部红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及瘙痒情况进行评分[8-9]，皮损积分为上述各项积分之和。疗效判定[10]：痊愈：疗效指数100%;显效：疗效指数75%～99%;好转：疗效指数50%～74%;无效：疗效指数<50%（包括皮损无改善或皮损加重），疗效指数=治疗前后积分差值/治疗前皮损积分×100%。有效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%。评分标准见表2。

1.4 不良反应判定：严重不良反应包括色素沉着、色素减退、水疱等。一般不良反应包括治疗周期内院内及院外出现的皮肤红斑、刺痛、干燥、脱屑等。

1.5 统计学分析：所有数据采用SPSS 23.0软件处理，多个样本均数计量资料进行单因素ANOVA检验，组间多重比较用LSD-t检验，R×C表资料进行χ2检验，组间多重比较用χ2分割法检验，检验水准：α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 三组患者症状积分比较：治疗结束后Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮患者治疗前后症状积分差值，联合组（6.70±1.76）、DPL组（5.96±2.02）、水杨酸组（6.57±1.89）。LSD-t检验：联合组VS DPL组t=2.022，P=0.045，差异有统计学意义，联合组VS水杨酸组t=0.369，P=0.722，差异无统计学意义。可以认为联合治疗组症状改善情况优于DPL组，尚不能确定联合治疗组比水杨酸组症状改善程度更好。三组患者治疗前后积分见表3。

2.2 三组患者治疗总有效率比较：联合组为87.04%，DPL组为65.38%，水杨酸组为70.37%，总有效率χ2=7.202，P=0.027，具有统计学差异，可以认为三组治疗效果不同。进一步χ2分割检验联合组治疗总有效率高于DPL及水杨酸组（P<0.05），差异有统计学意义，见表4。DPL组1例患者因不能耐受强光退出本次研究，1例失访，均视为无效病例不纳入最后统计结果。联合组患者经超分子水杨酸及窄谱强脉冲光交替治疗4个月后，红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱均得到明显改善，VISIA检测下红色区显示毛细血管扩张及炎性丘疹改善明显，患者自我评价良好。

2.3 不良反应：使用30%超分子水杨酸治疗时108例患者均出现局部皮肤轻微刺痛、红斑，予以冰敷后缓解。水杨酸调理凝露使用后28例患者出现局部轻微刺痛、干燥、脱屑等，均可耐受。DPL治疗后出现短暂红斑，冰敷后缓解。各组患者均未出现色素沉着、色素减退、水疱等严重不良反应。

3  讨论

玫瑰痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位，可伴有干燥、瘙痒，严重者甚至出现灼热、刺痛等症状。由于其主要发生于面部，多对患者身心健康造成不良影响，引起焦虑、自卑、社交恐惧等，影响患者工作、学习、生活，降低其生活质量[11]。因此，玫瑰痤疮早期诊断及治疗尤为重要。玫瑰痤疮的病因及发病机制尚未完全明确，目前认为与其相关的机制有免疫应答异常、神经免疫相互作用、神经血管调节功能异常、微生物感染、皮肤屏障功能障碍、遗传因素等。各种外界刺激与内源性因素共同参与该病发生[1，12-13]，其中蠕形螨及局部反复感染被认为是重要危险因素，其感染程度在玫瑰痤疮的发病过程中起着很重要的作用，与玫瑰痤疮的发生、发展密切相关[14-17]。玫瑰痤疮的治疗方法众多，有局部用药、系统治疗、光电治疗以及中医中药等多种治疗方法，另外患者还需避免辛辣、油腻食物，紧张、焦虑情绪，合理护肤、保湿、防晒等。

水杨酸具有广谱杀菌作用，低浓度时对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌均有抑制作用[18]，MV.Carranza等人认为水杨酸还可促进蠕形螨的消除，但目前所报道文献尚少，治疗原理与机制尚未完全明确，可在以后的研究中进一步探讨。水杨酸的剥脱作用可能与其抗微生物活性有关，炎症区域可以更深入地渗透，使丘疹、脓疱在短期内迅速干燥，减少红斑，且水杨酸还能刺激成纤维细胞，促进胶原纤维和弹力纤维的的生成，改善真皮致密度与皮肤弹性，进而促进玫瑰痤疮毛细血管扩张的改善[19]。水杨酸常温下不易溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂，所以传统制剂常常会添加酒精来溶解水杨酸，但酒精会对皮肤产生刺激性，且随着酒精的挥发，水杨酸会析出，出现重结晶，导致疗效下降。此外，较低的pH值制剂也会刺激皮肤，为缓解皮肤刺激传统制剂通常还会添加pH值调节剂来中和pH值，也会降低水杨酸的疗效。本实验使用的是新型超分子水杨酸，水杨酸溶解并稳定于水中，避免了酒精和pH值调节剂等添加剂的影响，降低对皮肤刺激性的同时提高了其生物利用度[20]。超分子水杨酸属于控缓释剂型，可持续较长时间发挥作用，且因其具有亲脂性、双向角质调理作用以及杀菌等作用，能更好地深入皮脂腺，有效抑制粉刺形成，起到抗炎作用[18]。相对于传统制剂，新型超分子水杨酸局部耐受性更好，安全性更高，生物利用度更强，临床应用更加广泛。

治疗玫瑰痤疮光电类方法众多，强脉冲光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光、铒激光等都被证实有效，但主要以强脉冲光及脉冲染料激光为主，而强脉冲光以其不良反应少，误工期短或无，疼痛度较低，大众接受度好，已经成為治疗玫瑰痤疮的一线治疗方案[4，21]。强脉冲光治疗红斑、血管的原理是基于选择性光热作用原理，血红蛋白吸收大量光能后转化为热能，使组织升温并传导至血管壁，造成血管壁受损及血管内血栓形成，血管闭塞，然后逐渐吸收消退[22]。在玫瑰痤疮中，还有一个重要的致病因素可能是皮肤屏障的破坏，真皮胶原纤维及弹力纤维的减少，血管被动扩张，表现为红斑和毛细血管扩张，炎性介质从扩张的血管渗漏到组织间从而引起炎性丘疹和脓疱。因此，强脉冲光可在消除血管的同时减轻炎症反应，并且还可通过胶原重塑来改善胶原纤维紊乱和皮肤弹性减弱，进而改善红斑和毛细血管扩张，减少炎症的发生[23]。血红蛋白的吸收高峰为418nm、542nm、577nm，窄谱强脉冲光（500～600nm）囊括了其中两个吸收高峰，其对血管的治疗针对性更强，所获得的能量更集中，所以又被称之为精准光。与宽谱强脉冲光相比，DPL选择性光热作用效能更高，而治疗时所需能量更低，这就使其在治疗血管时有效性更高，而安全性也得到了提升[24]。

玫瑰痤疮分为四型，但各型之间并无显著界限，多数患者可同时存在不止一种症状类型，且症状可逐渐发展[25]。玫瑰痤疮治疗方法众多，但各种方法都有优缺点[26]，使用外用药物治疗，对丘疹、脓疱效果明显，但对红斑、毛细血管效果欠佳[1]，超分子水杨酸可以渗透入皮脂腺，有效减少丘疹、脓疱的同时减轻炎症反应，减少红斑及毛细血管扩张，但效果有限;强脉冲光对于红斑血管扩张型玫瑰痤疮有很大优势[27]，强脉冲光通过选择性光热作用原理，使血红蛋白吸收大量光能后转化为热能，破坏血管壁或阻塞血管，最终引起该血管的机化、吸收，窄谱强脉冲光相对宽谱强脉冲光作用更加明显。与此同时，在破坏血管的同时，减轻炎症反应，减少丘疹、脓疱的产生，但对丘疹脓疱型玫瑰痤疮治疗效果仍然有限[4，21]，但将两种治疗交替进行，联合使用，皮损毛细血管扩张得到明显改善，同时丘疹、脓疱的消退也明显加快且生成减少，两者相辅相成，使治疗效果明显提高，缩短了治疗周期，且提高了治疗的安全性。从本研究结果可以看出，联合组总有效率明显高于DPL组及水杨酸组，但前后积分差值联合组并未比水杨酸组高出许多且不良反应与之很接近，可能原因为水杨酸治疗针对评分标准里纳入的症状起效的类型更多，所得统计权重更明显，提示水杨酸在治疗过程中对患者症状的缓解起到更重要的作用，联合DPL后，总有效率明显高于另外两组，说明联合治疗组治疗效果仍然优于单独使用DPL或单独使用超分子水杨酸治疗。当然，本研究还存在多项不足，首先本研究为单中心、非盲法研究，样本量有限，未来可在有条件时进行多中心、大样本的临床研究。其次，本研究只在治疗周期内进行随访观察，未进行长期随访，对于治疗远期疗效以及玫瑰痤疮复发率的评价信息缺如，需要在以后的研究中进一步完善。本研究在进行过程中查阅文献发现蠕形螨为玫瑰痤疮的重要致病诱因，且水杨酸对其控制有效，但相关文献报道甚少，为今后进一步阐明超分子水杨酸治疗玫瑰痤疮显效的机制提出了新的研究思路。随着社会的不断进步，人们对自身形象越来越重视，玫瑰痤疮的发病影响患者的身心健康，建议早诊断早治疗。笔者科室采用窄谱强脉冲光联合超分子水杨酸治疗玫瑰痤疮，效果明显优于单独使用DPL及超分子水杨酸，且不良反应相对轻微、安全性有所提高、患者满意度好，为临床医师提供了新的治疗方案，值得临床推广。

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