英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤对银屑病关节炎患者血清碱性磷酸酶水平的影响及疗效分析

陶 洪 郑建国 叶 青 付 坤 曹小燕 程晓莉

(十堰市人民医院(湖北医药学院附属人民医院)风湿免疫科，十堰442000)

银屑病是临床中常见的一种慢性炎症皮肤疾病，其复发率高，在病理类型中以斑块型银屑病较为多见。银屑病关节炎(Psoriatic arthritis,PsA)患者除了可出现典型的皮肤损害临床症状外，还以侵犯外周、中轴关节为主要临床表现[1，2]。目前临床治疗PsA主要以甲氨蝶呤、来氟米特药物治疗为主，但近年来较多文献报道甲氨蝶呤联合英夫利昔单抗治疗可迅速改善关节炎患者主要临床症状及体征，降低其炎性活动指标水平[3，4]。为此，本文收集了66例PsA患者的临床资料，旨在探讨英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤PsA患者的血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)水平的影响及临床疗效，现在报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取我院2015年1月～2016年8月收治的PsA患者66例。根据数字随机法将患者分为对照组及观察组，每组患者33例。观察组：男19例，女14例，年龄20～69岁，平均(35.63±6.12)岁；病程1.23～4.69年，平均(3.56±1.29)年。对照组：男18例，女15例，年龄20～70岁，平均(35.94±6.25)岁；病程1.31～4.70年，平均(3.52±1.28)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。(1)入选标准：①经临床确诊为PsA，诊断结果符合满足Moll和Wright的PsA分类标准者[5]；②无凝血功能障碍者。(2)排除标准：①存在严重心、肝等脏器疾者；②红皮病型或脓疱型银屑病者；③合并活动性结核病者。

1.2方法

1.2.1药物治疗 给予对照组患者甲氨蝶呤进行治疗，甲氨蝶呤(生产厂家：上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020644，规格：2.5 mg/片)初始剂量为7.5 mg/周，逐渐加量至15～25 mg/周，以患者可接受的最大耐受量维持。观察组采用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤进行治疗，每周平均剂量(15.36±1.69)mg。甲氨蝶呤用量与对照组一致，每周平均剂量(15.27±1.78)mg，入组后在0、2、6、14、22、24周时间点输注英夫利昔单抗(商品名类克，批准文号：注册证号S20060024，生产公司：瑞士Cilag A G)，每次剂量为3 mg/kg，输液时间>2 h。两组患者均治疗24周。

1.2.2观察指标 (1)比较两组患者治疗24周后的临床疗效。主要疗效指标：比较两组患者第2、14、24周较0周时达到PsA疗效标准[6](PsARC)及 PASI50改善率。次要疗效指标：①第2、14、24周较基线获得PASI70/90改善患者的比率。②PsARC：治疗后至少达到肿胀关节评分、压痛关节评分、患者总体评价、医师综合评价中2项的改善。③PASI50、PASI70、PASI90改善：治疗后PASI评分获得50%、70%、90%的改善，PASI评分由两位资深医师进行评定，以一致结果为最后结论。(2)比较两组患者血清ALP水平变化情况。(3)记录并比较两组患者不良反应情况，比如皮疹等。

1.2.3标本收集及检测 于不同治疗时间点采集患者清晨空腹静脉血3～5 ml送至检验科，分离血清，采用日立7600全自动生化分析仪测定血清ALP水平。

2 结果

2.1主要疗效指标 对照组患者治疗2、14、24周时分别有12例(36.36%)、16例(48.48%)、23例(69.69%)患者达到 PsARC、PASI50改善；观察组患者治疗2、14、24周时分别有18例(54.54%)、24例(72.72%)、30例(90.90%)患者达到 PsARC、PASI50改善。两组患者治疗14、24周 PsARC、PASI50改善率差异具有统计学意义(χ2分别为4.062、4.694，P均<0.05)，见表1。

2.2次要疗效指标 对照组治疗第24周时21例(63.63%)达到PASI70改善，16例(48.48%)达到PASI90改善，明显低于观察组28例(84.84)、29例(87.87%)(χ2分别为3.882、11.803，P均<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后ALP水平变化情况 两组患者治疗后ALP水平较治疗前明显下降，其中观察组下降幅度明显优于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4不良反应 两组患者在治疗过程中均未出现严重不良反应。观察组患者出现1例(3.03%)胃肠道反应，1例(3.03%)输液反应，对照组出现2例(6.06%)反复外感、2例(6.06%)胃肠道不适，两组患者不良反应发生差异无统计学意义(P>0.05)。

表1不同时间点两组患者PsARC、PASI50改善情况[n(%)]

Tab.1ImprovementofPsARCandPASI50intwogroupsofpatientsatdifferenttimepoints[n(%)]

GroupsnPsARC and PASI50 improvementSecond weeksFourteenth weeksTwenty-fourth weeksObservation group3312(36.36)16(48.48)1)23(69.69)1)Control group3318(54.54)24(72.72)30(90.90)

Note：Compared with the control group，1)P<0.05.

表2不同时间点两组患者PASI70、PASI90改善情况[n(%)]

Tab.2ImprovementofPASI70andPASI90intwogroupsofpatientsatdifferenttimepoints[n(%)]

GroupsnSecond weeksPASI70 improvePASI90 improveFourteenth weeksPASI70 improvePASI90 improveTwenty-fourth weeksPASI70 improvePASI90 improveObservation group3313(39.39)9(27.27)18(54.54)16(48.48)28(84.84)1)29(87.87)1)Control group3310(30.30)7(21.21)13(39.39)10(30.30)21(63.63)16(48.48)

Note：Compared with the control group，1)P<0.05.

表3两组治疗前后ALP水平变化情况(U/L)

Tab.3ChangesofALPlevelintwogroupsbeforeandaftertreatment(U/L)

GroupsnBefore treatmentAfter treatmentObservation group3395.61±21.6340.15±15.631)2)Control group3394.16±22.1572.15±20.011)

Note：Compared with the same group before treatment,1)P<0.05；after treatment compared with the control group,2)P<0.05.

3 讨论

PsA作为一类与银屑病相关的炎性关节病，在皮肤表现症状的基础上，患者以外周、中轴关节的侵蚀为主要特征，受累关节、周围皮肤外观常见红肿，患者自感疼痛，其中以末端指(趾)节间关节病变比例较高[7-9]。既往文献报道，在关节炎疾病中，机体炎症状态是关节破坏的重要介质，PsA患者在多关节受累的基础上，随着病情的进展可引起患者脏器功能受累，比如心脏肥大、传导阻滞、肺纤维化及胃肠道炎性化疾病[10，11]。因目前临床研究对于PsA具体发病机制尚未完全明确，但较多学者认为其发病与患者自身免疫功能、遗传因素、内分泌系统紊乱等因素相关，因此其治疗以控制患者病情进展为主要目的。目前临床治疗关节炎药物类型主要包括非甾类的对抗炎症药物、抗风湿药物等，其中具有代表性的药物分别为甲氨蝶呤、来氟米特[12，13]。较多文献报道，非甾类的对抗炎症药物联合抗风湿药物治疗较单类药物治疗效果更佳，在改变叶酸利用途径的基础上，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性反应，可达阻断炎症细胞信号传导的目的[14]。

甲氨蝶呤作为一种慢作用抗风湿药，在近年来药理研究中发现，甲氨蝶呤相对于其他免疫抑制剂来说，其临床疗效低于来氟米特，另一方面与肿瘤坏死因子拮抗剂比较，甲氨蝶呤其临床疗效不及阿达木单抗、英夫利昔单抗，但因其价格低廉、患者依从性较高，甲氨蝶呤在临床治疗PsA中临床疗效还是值得肯定的[15]。近年来生物制剂的研发、使用是临床研究重点课题，英夫利昔单抗本质为人-鼠嵌合性单克隆抗体，其药理作与甲氨蝶呤相似，可与TNF-α以可溶、透膜形式进行高亲和力结合，从而降低TNF-α与受体的结合，使TNF失去活性。本组研究中，采用不同给药方案对PsA患者进行了对照治疗，整理结果发现观察组患者治疗后第2、14、24周时其达到PsARC、PASI50改善者分别有54.54%、72.72%、90.90%，明显优于对照组，在PASI70、PASI90改善中，于治疗后第24周，观察组达标率仍然优于对照组，进一步提示了英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗PsA临床效率显著。笔者认为，英夫利昔单抗虽然在临床中运用治疗的时较长，但其药理毒性及不良反应仍然是治疗过程中需要着重注意的重点，其中输液反应、免疫原性、感染发生机率较高，但在本组研究中，观察组仅出现1例输液反应，笔者认为与本组研究治疗中严密监护相关。此外，本组研究观察了治疗前后患者血清ALP水平的变化情况，发现观察组治疗后ALP下降幅度明显优于对照组，ALP作为临床常见的炎性指标，其水平下调对改善患者临床症状意义重大。

综上所述，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤PsA临床疗效显著，可有效降低患者血清碱性磷酸酶水平，安全性高，值得推广。