4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠的制备

吴晓宇

(济南市历城二中 济南 250014)

1 抗球虫病药物癸氧喹酯

癸氧喹酯是近年来的一种喹啉类的药物，可以较为有效的预防和医治鸡球虫病，它是由英国的一家制药公司首先研制而成，它相比于之前其他种类的抗球虫药物有更广阔的抗球虫活性，其化学名称是6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，分子式为C24H35NO5，相对分子质量417.55；熔点242～246℃，纯度≥98%，灼烧残渣≤0.1%，重金属(以Pb计)≤0.001%，砷(以As计)≤0.0002%，氯化物(以Cl计)≤0.01%；淡黄色或浅褐色的均匀粉末[1]。癸氧喹酯的药用效果并不单一，它除了具有治疗球虫病的疗效之外还可以医治由隐孢子虫导致的动物腹泻[2]。癸氧喹酯在预防和医治各种球虫病时的基本机理是它较其他类抗球虫药物可以更早的在受感染机体的胃肠道内抢先发挥抑制球虫在机体的胃肠道内生长的药效作用，这是因为受感染机体对癸氧喹酯有比较强的吸收能力，癸氧喹酯在受感染的机体内的有效浓度在一个小时之内便可以达到，三天后其内的浓度就基本可以达到高峰的程度，这样便可以及时的避免受感染的机体受到球虫进一步的侵害；当然，这只是癸氧喹酯受到国内外兽药界青睐的原因之一，归结起来，癸氧喹酯还另有以下多种方面的原因[3]，首先可能是因为癸氧喹酯被引进在我国使用的时间较短，没来得及出现耐药性和与其他药物联合用药时也未出现配伍禁忌等的情况[4]，再加上其较其他药物抗球虫效果显著、活性广，能够维持有效浓度的时间也最持久，况且其药物效果还具备毒性较低、耐受性好等优点[3]。

癸氧喹酯之所以较其他种类的抗球虫药物相比可以针对不同种类的球虫所引发的球虫病都可以起到显著的效果是因为癸氧喹酯没有耐药突变的虫株且其药物的治疗效果效率很高，癸氧喹酯的药用机理主要是干扰受感染机体内球虫在无性繁殖期间的DNA的复制来扰乱球虫子细胞正常的生长发育[5]。上述提到癸氧喹酯除具有治疗球虫病的疗效之外还可以医治由隐孢子虫导致的动物腹泻的情况，后者的药用机理主要是阻止鸡球虫在体内的繁衍生长，另外癸氧喹酯还可以增多受感染机体内相关的免疫细胞的分泌，可以大大的增强机体免疫抵抗功能[6]，受感染的机体在使用过后会额外的享有非常有利的效果，这一方面又大大增加了癸氧喹酯的药用价值。

综上所述，癸氧喹酯作为近年来的抗球虫新型药物，比起以往的抗球虫药物来说其药用价值更高，它在治疗球虫病方面的效果更加明显，在预防和治疗球虫病方面有着不可替代的作用，研制一条高效合理的癸氧喹酯的制备路线途径具有不容忽视的前景。

但是就目前来说，癸氧喹酯由于被研发出来不久，被引进到我国的时间还相对较少，还是属于抗球虫新药，有关合成癸氧喹酯的路线报道还远远没有达到足够高效合理的要求，美国专利US3485845叙述了使用对硝基儿茶酚钠或者对硝基愈创木醚钾等在我国国内难以购买得到的原材料，通过一系列的制备反应后结果制得的癸氧喹酯进口成本太高[7]，考虑到这条合成工艺的市场因素，所以这种合成癸氧喹酯的方法不会大面积的在我国国内推广使用。在我国国内前几年虽然也有报道的使用国内已经工业化推出的价格较为合理的邻羟基苯乙醚为原料，通过硝化、还原及高温缩合等反应顺利制得该产品[8]，相对成本较低，也避免了制备过程中的一些较难控制的复杂过程，大大减少了反应过程，缩减了试验的程序，更重要的是这种方法的原材料可以相对简便的得到，便于国内企业对抗球虫药物的批量化的大规模生产，比较符合工业生产的需要，但是它的不足之处是在制备工艺中会运用到的一些材料在其反应完之后不能再次回收利用，只能舍弃，从而造成三废多，环境污染严重的现象，而且在反应中硝化反应的条件相对较难掌控[9]，副产物相对较多，这样虽然节约了成本，但是后续处理工作较为繁琐，若是处理不好便会使生态环境受到危害，所以这种方法仍然还需进一步改进。

有一种较为高效率的制备癸氧喹啉的新途径可以尽量减少合成反应过后对环境造成的污染的现象，它的制备过程较为符合保护环境的需要，其具体制备过程如图1所示。

图1 癸氧喹酯的合成路线

如图1所示的癸氧喹酯的合成路线，它的具体步骤是首先选用价格比较经济的邻苯二酚和对氨基苯磺酸钠为原材料经过一系列反应过程制得4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠，紧接着由4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠再经各种过程制得6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯，即癸氧喹酯。通过此化学方法合成癸氧喹酯的方法最大长处在于它的操作流程较为简便，成本相对较低，收率相对高，比较适合于规模化的生产。而本文主要对制备癸氧喹酯的重要原料4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠的合成工艺进行详细研究，将分步骤逐一讨论其制备过程及其制备过程中主要遇到的需要注意的问题。

2 合成路线的设计

图2 4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠的 合成路线

2.1 实验步骤

2.1.1 试剂与仪器

(1)主要试剂：邻苯二酚，对氨基苯磺酸，氢氧化钠，硫酸二乙酯，乙醚，无水硫酸钠，亚硝酸钠，浓盐酸，水，碳酸氢钠，乙酸钠，无水乙醇，氯仿。

(2)主要仪器设备：恒温磁力搅拌器，旋转蒸发仪。

2.1.2 实验步骤

2.1.2.1 邻乙基苯酚的制备

将4 g NaOH( 0.1 mol )溶于50 mL水中，用水浴加热此溶液至65℃，边通氩气30 min边搅拌，然后再加入11.0 g ( 0.1 mol ) 邻苯二酚，溶解后再加入15.4 g ( 0.1 mol ) 硫酸二乙酯。作用2 h，再用水蒸气蒸馏得到的粗产物和水的混合物，用乙醚萃取该混合物后，得到邻乙氧基苯酚的乙醚溶液，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后得12.0 g无色油状物，收率87 %。

2.1.2.2 4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠的制备

将17.5 g ( 0.1 mol )对氨基苯磺酸加在烧瓶内，用100 mL 5 % 的氢氧化钠来溶解，再加入60 mL的亚硝酸钠(8 g)的水溶液，冷却至0到5℃，把浓盐酸30 mL和水60 mL加进其中，要求冷却至上述同样要求的温度，在搅拌下加入此盐酸，注意控制反应体系温度必须低于5℃，之后接着搅拌15 min，加入大约26 g的NaHCO3来中和反应过程中剩余的酸，中和后的溶液的酸度值约为8，呈弱碱性，然后加入乙酸钠4. 8 g，将反应体系接着保存在冰浴中冷却；

把13.8 g ( 0.1 mol )邻乙氧基苯酚在430 mL的无水乙醇内溶解，冷至0～5℃，之后把重氮盐溶液滴入其中与之全部混合，在不断搅拌下反应4 h。之后去除残留的乙醇和水，再用乙醇溶解无机盐过滤除掉，除掉滤液中的溶剂便得目标产物。若是需要再次提纯产物，则先需要将反应体系中的乙醇除去，再用200 mL水溶解，再用氯仿萃取，萃取完后用水洗涤两次，再用无水Na2SO4干燥，最后过滤干燥后最终到16.2 g黄色产物，最后得出收率98.5 %。

2.2 结果与讨论

2.2.1 化合物邻乙基苯酚

2.2.1.1 氧气对醚化反应的影响

多元酚在碱存在的前提中其化学性质是非常容易氧化的，仅仅是在温度不高的前提下，在空气中的氧气中或者是溶剂中残存的微量氧便可以使多元酚迅速氧化以至于使体系发生明显的变化，因此，氧气对醚化反应的影响十分严重，实验中应该注意隔绝空气，以避免多元酚中产生杂质。

2.2.1.2 邻苯二酚与氢氧化钠摩尔比对收率的影响

此次实验的目的是为了得到邻苯二酚的单钠盐形式，而邻苯二酚的成盐反应随着氢氧化钠在实验中用量的不同所得到的产物也会不同，不同的用量比得到不同的钠盐形式，用的量多便可能形成多钠盐形式，就有可能生成邻苯二酚二乙醚这类的副产物，致使反应的产率大大降低，所以实验中要注意适当控制反应条件，便可以使其完全转化为单钠盐，提高产率。

2.2.1.3 温度对醚化反应的影响

一般情况下，药物合成实验或多或少的总会受到温度的影响，本次实验也不例外，硫酸二乙酯的醚化效果会随着反应条件中温度的升高或降低而有明显的不同；实验证明，实验中温度过高会减少醚化反应的收率，因为在一定条件下即使是很小幅度的温度变化也会使醚的蒸气压发生明显的差别，使其蒸汽非常容易的从体系中分相而游离出来；此外，若不及时除掉反应后生成的硫酸乙酯钠，在分离提纯时很有可能会受热而导致爆炸，因为硫酸二乙酯的乙基利用率只有一半。

2.2.2 合成4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基)偶氮]苯磺酸钠

图3 由邻乙基苯酚制备4-[(3-乙氧基-4-羟基苯基) 偶氮]苯磺酸钠的合成路线

如图3所示的由邻乙氧基苯酚合成目标化合物的合成路线，这一步是偶氮化反应，其最主要的是在实验中掌握好反应的温度和pH值。

2.2.2.1 温度的影响

重氮盐在某些物理性质方面符合其所属的盐这类化合物的通性，例如在其溶解度方面的亲水性而非亲油性，这是因为它可以分解呈离子状态而存在于水溶液中，重氮盐只适合存在于冷的水溶液中，若是在干燥的条件下重氮盐的性质会很活泼，特别在加热或者震动的条件下很有可能会发生爆炸，一旦在光的作用下或者温度稍微升高时，就会发生分解的现象[10]，一般情况下在进行重氮化反应时都会把反应体系置于低温下进行，因为有许多重氮盐在室温就要分解；在干燥的条件中，有些重氮盐活力大性质及其不稳定，在摩擦、撞击或受热的条件下便可能分解爆炸。

在重氮化反应过程中所使用的原料亚硝酸钠属于二级无机氧化剂，它具备还原剂的性质，在一定条件下也极易被氧化，从而发生燃烧甚至爆炸等危险反应；在反应中如果温度过高或者因过量等原因而导致其局部浓度过高时会加快反应的进程，便使反应中生成大量的氧气也极有可能引起爆炸。综合以上原因，我们控制此次实验的反应温度在0～5℃。

2.2.2.2 pH值的影响

重氮盐和酚在碱性条件下是有利于偶合反应发生的，由于在这种条件下的苯氧基负离子形式更易能活化苯环发生亲电取代反应，因此，此步骤大多是在弱碱性条件下发生的，但也要注意的是体系中若是太强的碱性也会对试验产生不利的影响，因为太强的碱会抢先和重氮盐反应而阻碍反应的进程，所以，本次在实验中在制成重氮盐之后把溶液制成乙酸和乙酸钠的缓冲溶液，方法是中和剩余的酸使溶液呈弱酸性，再加入乙酸钠调至弱碱性，这样便有利于重氮盐和酚的偶合反应的进行，又因为要避免溶液中或许有一小部分的碱性过强而使生成的重氮盐结构发生变化，所以一般中和都是使用NaHCO3而不用强碱来反应剩余的的无机酸。

除了以上所述的无机酸会影响到试验过程外，亚硝酸的多少也会影响最终产物的多少。自偶合反应也会发生在反应过程中亚硝酸的使用量不足的时候，据此在实验过程中应保持有过量的亚硝酸，在此还要注意到的是虽然是要求过量，但一定要把握好度，因为若是太过量的亚硝酸也是对试验有害的。所以，这一点也要多加注意。