多西他赛不同联合用药方案周剂量治疗晚期胃癌的研究

张惠玲，张宏伟，徐黎明

(四川省资阳市第一人民医院肿瘤科，四川 资阳 641300)

胃癌起源于胃黏膜上皮，具有较高的发病率和死亡率。近年来胃早癌诊断技术的不断提升，有助于胃癌早中期发现并及时予以有效外科根治性治疗，可减少了癌灶的远处转移，改善患者疾病转归，同时为胃癌后期治疗争取宝贵时间[1]。联合化疗是晚期或不能耐受手术胃癌患者常用化疗方案，目前尚无统一标准。常用化疗药物有多西他赛、铂类等，既往研究表明，多西他赛与铂类等药物联合化疗会导致严重的骨髓抑制，且联合方案不同患者副作用亦不同[2，3]。本研究探讨多西他赛联合不同铂类药物应用于晚期胃癌，观察不同组合治疗患者生存时间及不良反应，分析其临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年5月至2016年5月收治本院肿瘤科的晚期胃癌患者70例，纳入标准：①所有患者均经病理学确诊为腺癌；②无化疗禁忌证，患者年龄≤65岁；③化疗前均未行多西他赛、紫杉醇类药物治疗。排除标准：①用药前已出现肝、肾功能障碍者；②对化疗药物(多西他赛、紫杉醇)过敏者；③用药前有精神意识障碍者。按化疗方案不同分为观察组(O组)及对照组(C组)，每组35例。O组男22例，女13例；年龄(51.2±9.7)岁，其中肿瘤位于胃底及贲门部15例，胃角部7例，胃体上部3例，胃体中部4例，胃体下部3例，胃窦及幽门部3例；其中肿瘤Ⅲ期23例，Ⅳ期12例。C组男19例，女16例；年龄(50.4±9.6岁)，肿瘤位于胃底及贲门部12例，胃角部5例，胃体上部3例，胃体中部5例，胃体下部4例，胃窦及幽门部6例；分期Ⅲ期20例，Ⅳ期15例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2方法O组静脉滴注多西他赛(商品名：艾素，江苏恒瑞，批号：20140215009)35 mg/m2，第1、8天，静脉滴注奥沙利铂(商品名：奥正南，江苏奥赛康，批号：1401876)120 mg/m2，第1天。C组静脉滴注多西他赛35 mg/m2，第1、8天，静脉滴注顺铂(齐鲁制药，批号：11001589)60 mg/m2，第1天。两组化疗周期均为21天。共4个周期。两组患者在化疗前均静脉给予地塞米松10 mg推注，化疗期间给予包括止吐、升白细胞等手段的常规治疗，每3天复查一次血常规，每7天复查一次血生化。

1.3观察指标于化疗结束后4周评价两组患者化疗近期效果，记录两组1年无病生存时间、总生存时间及不良反应发生情况。以化疗结束后患者病灶再次出现扩大或新发病灶定义为疾病进展。化疗效果评价按照WHO制定的近期客观疗效标准评价执行[4]，完全缓解(CR)：病灶消失；部分缓解(PR)：病灶最大内径减少大于等于30%；病变稳定(SD)：病灶直径减小小于30%或增加小于20%；病变进展(PD)病灶直径增大大于等于20%或病灶扩散。(CR+PR+SD)/总例数×100%表示总有效率。采用美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)与美国NCI-生物医学信息学和信息技术中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBIIT)联合发布的《通用不良事件术语标准4.0版》(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)对患者化疗后不良反应进行评价。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料以率表示，组间行χ2检验，等级资料秩和检验，生存时间用Kaplan- Meier生存曲线法描述，并以Log-Rank检验组间差异。P< 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1近期效果两种化疗方案的总体疗效分别为65.71%、60.00%，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组化疗药物效果比较 [n(%)]

2.2生存时间情况两组均行为期1年的化疗后随访，其中O组无失访，C组失访1例，两组1年无进展生存时间分别为(10.07±0.35)月、(9.20±0.65)月，差异无统计学意义(χ2=0.960，P= 0.327)，见图1；两组患者中位生存时间分别为(10.34±0.40)月、(9.77±0.59)月；差异无统计学意义(χ2=0.107，P= 0.743)，见图2。

图1 两组无进展生存时间比较

图2 两组1年总生存率比较

2.3不良反应O组有不良反应者共12例，发生率为34.29%；C组有不良反应者共24例，发生率为68.57%，差异有统计学意义(χ2=8.235，P< 0.05)，见表2。

表2 两组化疗药物不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

目前对胃癌的早癌筛查困难，多数患者在经多次病理检查确诊为胃癌后其胃癌分期已经处于晚期，手术治疗无法取得理想效果且患者对手术耐受降低，风险增加。因此晚期患者化疗效果更佳，且联合化疗优于单一药物治疗[5，6]。多西他赛作为胃癌化疗的常用药物，其无论是单独用药或联合其他抗肿瘤药，均可以对进展期胃癌产生一定的治疗效果。有研究显示，多西他赛联合顺铂治疗进展期胃癌有效率可达56%，优于单用顺铂化疗[7]。刘林等[8]的研究显示，多西他赛联合奥沙利铂对治疗进展期胃癌有一定的疗效，并且安全性较高。本研究将多西他赛联合奥沙利铂治疗方案用于晚期胃癌患者，结果表明治疗有效率为68.57%，与国内卓小丽等[9]等研究结果类似。

多西他赛是针对细胞分裂周期中M期的特异性药物，它能够促进细胞小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而降低小管的数量，同时破坏微管网状结构[10]，抑制微管网的重组过程，发挥抗肿瘤作用。在临床工作中，多西他赛与铂类抗肿瘤药物的联合已成为最常用的化疗方案之一。国内韩晓娜等[11]研究发现，多西他赛联合化疗方案用于晚期胃癌患者有效率显著优于ECF常规化疗方案。奥沙利铂为第三代铂类，以肿瘤细胞DNA为作用靶位，铂原子交叉联结DNA，通过拮抗肿瘤细胞复制和转录，诱导癌细胞凋亡，阻断胞核中DNA的复制过程。一些动物研究表明，奥沙利铂与DNA结合速度较顺铂快10倍以上[12]，表明奥沙利铂较顺铂治疗晚期胃癌疗效更佳。在我们的研究中也发现，对于晚期胃癌患者，使用多西他赛联合奥沙利铂后，其无进展生存时间和总生存率与联合顺铂方案相当，但差异无统计学意义，分析原因，可能与样本量不足以及联合奥沙利铂化疗对晚期胃癌患者的临床获益和远期生存率还有待观察有关。

本研究发现多西他赛联合奥沙利铂的副作用明显低于多西他赛联合顺铂，在整个试验中未发生严重不良反应或因不良反应终止试验的病例，其结果表明多西他赛联合奥沙利铂化疗方案临床应用安全性高。奥沙利铂的交叉耐药性和毒性反应发生率均较低，且在用药后无需水化治疗[13]，这可能是O组不良反应发生率低的原因之一，对提高患者化疗期间的生活质量，保障化疗药物的用药安全至关重要。本研究中，用药方案为每3周给予一次奥沙利铂，既往有研究表明每3周给予一次奥沙利铂，3/4级中性粒细胞下降的发生率较顺铂联合化疗方案显著降低[14]。李俊等[15]研究还发现每3周一次多西他赛给药较每周一次的给药方案用药剂量显著降低，同时能使患者化疗过程中的耐受性显著提高，保障了药物治疗安全。黄晋熙等[16]研究也发现多西他赛联合奥沙利铂用于局部晚期胃癌患者疗效可靠，不良反应轻微，患者依从性高，同时还指出多西他赛联合奥沙利铂化疗方案有可能成为未来治疗局部晚期胃癌的一线化疗方案。

综上所述，多西他赛联合奥沙利铂与多西他赛联合顺铂化疗方案相比，两者疗效相当，对患者生存期影响无显著差异，但前者不良反应轻微、患者耐受性好，能有效提高化疗安全性，值得临床推广。