张明旭
摘 要:目的:针对别嘌村缓释片的制备以及释药机理进行总结和分析;方法:采用正交法来开展实验,优化处方,使用数学模型来进行释放曲线的拟合。结果:羟丙基甲基纤维素以及乳糖的用量会在很大程度上影响释药,而其在体外释药则也完全吻合于释放模型;结论:采用合理的工艺即可制备出质量符合使用要求的别嘌醇缓释片。
关键词:别嘌醇;羟丙基甲基纤维素(HPMC);缓释片;释药机理
别嘌醇大多用于高尿酸血症,并且需要长期服用。尿酸生成过多的判定标准为每24小时中尿酸排出量是否超过0.8g。近年来,别嘌醇也被发现了一些全新的用于,例如可以治疗癫痫、可以保护缺血在关注损伤心机等等,同时也可以避免自由基导致的组织损伤等问题,现在已经得到了广泛的应用,其中国外市面上已经出现了规格为300mg的别嘌醇缓释胶囊,日服一次即可满足要求。而相比之下,国内仅有100mg规格的普通片剂,需要日服三次。本文采用HPMC作为骨材,结合其他辅料来确定释放度指标。结合不同时间点释放度来确定缓释处方制,制备了300mg片剂,日服一次即可满足需求。
1 仪器与试药
UP9100可见一紫外分光光度计(北京瑞利 分析仪器厂),T6328B型电光分析天平(上海精 科天平仪器厂),JAl003型电子天平(上海精科天 平仪器厂),TDP型单冲压片机(上海第一制药机 械厂),ZRD6喝型药物溶出仪(上海黄海制药机械 厂),片剂硬度计(上海黄海制药机械厂),电热鼓 风干燥箱(南京市长江电器仪器厂)。 别嘌醇(浙江海正药业),羟丙基甲基纤维素 (上海C0lorcon公司),聚乙烯吡咯烷酮(PVP (K30),美国ISP公司),乳糖(哈尔滨制药厂),其 余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 缓释片分析方法的建立
(1)紫外吸收波长的选择
按处方比例分别称取主药与辅料适量,以 0.1 mol·L-1Hcl溶解并定容,在200-400啪波 长内进行紫外扫描。结果表明别嘌醇 0.1 md·L_1Hcl溶液在250 nm波长处有最大紫 外吸收,而辅料在此波长无吸收,故选择250姗 为检测波长。
(2)标准曲线的绘制
精密称取别嘌醇对照品,以0.1 mol·L.1Hcl 配成0.20 g·L.1的别嘌醇溶液,精密吸取上述溶 液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL,分别加入 50 mL容量瓶中,在250啪波长处 测定吸光度,以吸光度A对质量浓度ID(旭·L.1) 作线性回归,得标准曲线:A=0.055 9 JD一 0.018,,.=0.999 9(n=6)。
(3)溶液稳定性试验
精密称取别嘌醇原料药及处方中相应比例的 辅料适量,加入0.1 In01.L-1Ha制成一定浓度 的溶液,在37℃下放置24 h,在一定时间取样,经 O.8胂微孔滤膜滤过,测定吸光度。结果表明, 供试品溶液在24 h内稳定。
(4)回收率及精密度试验
本法在线性范围内高、中、低浓度的日内精密 度(RSD)分别为O.77%、0.40%、O.51%(n=3);高、中、低浓度的日间精密度(RSD)分别为 0.65%、0.60%、0.35%(n=3)。高、中、低浓度 的回收率分别为:(99.54±3.39)%、(98.30± 1.74)%、(98.20±0.72)%(n=3)。
(5)释放度试验 取缓释片,采用溶出度测定法(见(中华人民 共和国药典)2005版二部附录xC)中的第一法, 以900 mL O.1 mol·L-1 HCl为释放介质,温度为 (37.O±0.5)℃,轉速为100 f·min~,依法操作, 在规定的时间分别取样,在250 nm波长处测定 吸光度,计算释放度。
2.2 制备工艺
取别嘌醇、HPMC、乳糖等材料过筛,之后按照处方量混匀之后重复3次过筛,之后采取适量浓度为100g/L的无水乙醇溶剂作为粘结剂,在60℃的环境下进行干燥,2小时候取出,之后加入硬脂酸镁混匀,制成缓释片,制备工艺为直径10mm、压力5-8kg。
2.3 含量的测定
含量测定上参照我国药典对于别嘌醇片剂含量测定方法来开展测定,使用紫外分光广度法来作为别嘌醇缓释片的测定方法。取药物20片,经过称量和研磨之后过筛,称取食粮细粉,加入称量瓶中,同时加入浓度为2/1000的氢氧化钠溶液20ml,震荡15分钟,稀释后摇匀,加水稀释后摇匀,称取续滤液,在量瓶中加入稀硫酸进行稀释,之后在250nm波长来进行测定,相关计算结果表明,药品质量符合我国药典所提出的质量要求。
2.4 处方的选择
(1)正交试验
本次正交试验选择3个因素、3个水平来开展试验,分别是HPMC和乳糖的用量以及无水乙醇溶液共读,结合正交表来确定具体处方,结合制备工艺来进行缓释片的制备,释放度的测定上则选取2h、6h和12h作为时间点。之后对释放度进行评分,将其与评分结果进行累加。评价指标包括3个,分别为药物在2h时间点的释放度、药物在6h时间点的释放度、以及药物在12h时间点的释放度。正交法实验结果表明,对药物释放度的影响上,HPMC用量最大,其次才是乳糖的用量和粘合剂的浓度,相比之下HPMC使用量以及乳糖的使用量产生的影响较为明显,而粘合剂浓度的影响并不显著。
(2)制片压力对释放的影响
按优化处方制粒后,分别压制硬度为5.0、6.0,8.0掩的缓释片。照"2.1.5,条方法进行释放度测定。结果表明制片压力在5-8kg内对别嗦醇释放速率无显著影响。
(3)制片工艺对释放的影响
按优化处方组成,分别采用干法直接压片和湿法制粒压片。照'`2.1.5"条方法进行释放度测定。结果表明直接干法压片较湿法制粒所得的骨架片的释药速率快。
2.5 释放机理的考察
以Higuchi模型、零级释放模型、一级释放模质量浓度为80g·L-1的PVP无水乙醇液制粒。但为使制得粒子强度适中,具有较好的流动性,选择10%PVP无水乙醇液制粒。以此条件制备缓释片,进行释放度试验,得L=5.71,与正交试验结果一致。
3 结束语
首先,对于HPMC的选择来说,别嘌醇药物具有较强的难溶性,同时药剂当中也有较高的药物含量,大约可接近90%,同时其在稀盐酸当中的溶解速度较低,药品主要经过溶蚀来释放,在骨架片当中,HPMC用量不断增加的同时,片剂的水化速度也越来越高,所以片剂表面产生的凝胶层也会越来越厚,进一步导致药物释放的减缓。
第二,在粘合剂的选择上,本次研究发现,不同浓度的无水乙醇溶液作为粘合剂的情况下,别嘌醇缓释片释药性不会受到影响,但是如果使用50g/L、80g/L的无水乙醇溶液,其制备后所获得的药物具有较强的分散性,多粉末,成品不均匀,同时释药性较差,而使用了100g/L的无水乙醇液后,可以保证粒度均匀分布,并且具有良好的流动性,释放曲线较为完整,所以是一种理想的粘合剂。
第三,关于制备工艺的选择问题,相关研究可以证明,在压力能保证骨架片完整的情况下,其压制压力并不会对释药速度产生影响,实验结果也验证了这个结论。除此之外,片剂的制备工艺以及具体的直径规格,都会对其释药性造成一定的影响,所以为了可以让缓释效果得到保证,经过一系列研究和测算,选择直径为10mm,片剂硬度不低于5kg、不高于8kg的制备工艺最为合理。
参考文献
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