早产儿视网膜病变激光光凝术的麻醉方法及麻醉药物选择

张玉龙，曾 焱，成黎明，谢 超，苗 琼，陈春燕

(昆明市儿童医院麻醉科，昆明 650034)

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)指早产儿未血管化的视网膜暴露于高浓度氧，引起毛细血管内皮细胞损伤和血管闭塞，刺激纤维血管组织增生，轻者引起斜视、弱视等并发症，重者可引起牵拉性视网膜脱离，甚至失明。1942年，ROP由Terry首先报道，1984年由世界眼科学会正式命名为ROP[1-2]。据世界卫生组织统计，ROP已成为世界范围内小儿失明的主要原因，占儿童致盲原因的6%～18%[3]。随着我国助孕医学的发展以及高龄产妇的增加和二胎政策的放开，早产儿出生率呈上升趋势，每年有300 000～400 000早产儿发生ROP，20 000～30 000患儿存在失明风险，早产儿胎龄越小，体重越低，发生ROP的概率越高[4]。根据中国ROP筛查指南，出生孕周<32周或体重<2 000 g可作为ROP的筛查标准，筛查时间为出生后4～6周或矫正胎龄31～32周开始[5]。早产儿体重低，各器官发育不全，免疫力低，当机体受到缺氧、疼痛、手术等伤害性刺激时，会发生一系列的应激反应，严重时可危及生命。ROP的发生与吸氧密切相关，故应警惕大多数被救治的早产儿发生ROP的可能[6]。ROP病情进展迅速，有效治疗时间窗短，应早期筛查，早期治疗。目前，激光光凝术是ROP的有效治疗手段，李曼红等[7]对激光光凝术治疗ROP的临床研究发现，激光光凝术可治疗阈值前Ⅰ型和阈值期的ROP。ROP激光光凝术操作非常精细，需要在麻醉下实施，且要求术后患儿尽可能地快速苏醒回病房，但早产儿的生理特点给麻醉带来了很大的挑战和困难。现对ROP激光光凝术的麻醉方法及麻醉药物的选择予以综述，以期为临床提供帮助。

1 麻醉方法的选择

1.1表面麻醉 1993年，英国开始在麻醉下治疗ROP[8]。Jalali等[9]最初采用眼的表面麻醉，由助手固定患儿头部，但因镇痛不全术中患儿哭闹、挣扎等应激反应强烈，手术操作风险极大，且患儿术后有发生心肺并发症的可能；之后出现了基础麻醉下实施的表面麻醉，但麻醉可控性差，若基础麻醉药物剂量不足或表面麻醉效果不佳，仍会出现与单纯表面麻醉相同的情况；若基础麻醉药物剂量过高，可导致患儿呼吸道梗阻，甚至呼吸停止，危及生命。

1.2全身麻醉 随着国内外ROP激光光凝术的发展，表面麻醉逐渐被摒弃，全身麻醉成为最佳选择。随着麻醉技术的发展，采用吗啡、吗啡/芬太尼联合等镇静镇痛的全身麻醉方法相继出现[10-11]。Jiang等[12]对表面麻醉、全身麻醉机控呼吸和静注芬太尼机控呼吸进行对比发现，表面麻醉组术中术后的心肺并发症较多，全身麻醉(全身麻醉药+肌松药)机控呼吸组及静注芬太尼机控呼吸组均能保证麻醉安全，但有部分病例术后拔管延迟，芬太尼组术中术后镇痛确切。另有研究显示，全身麻醉在激光治疗量、治疗总时间、激光误打总数、角膜水肿和安全性等方面均优于表面麻醉[13]。

目前，ROP激光光凝术的麻醉方法主要包括全凭静脉麻醉、全凭吸入全身麻醉以及静吸复合麻醉。七氟烷在小儿麻醉中的效果显著，在早产儿吸入麻醉中的应用广泛，具有不可替代的优势。朱诗利等[14]的研究发现，ROP激光光凝术时全凭七氟烷麻醉较静脉诱导后七氟烷维持麻醉的效果好，但少数全凭七氟烷麻醉患儿出现插管反应，加深麻醉、解痉治疗后缓解，但有少数患儿在术毕苏醒时发生不良反应。Sato等[15]观察比较5家医院局部麻醉、静脉注射喷他佐辛或芬太尼麻醉、吸入七氟烷麻醉发生的疼痛反应、生命体征和不良事件发现，吸入七氟烷麻醉的疼痛反应最少、生命体征最平稳、不良事件最少。因此，早产儿麻醉离不开七氟烷吸入麻醉，以七氟烷吸入为主，但复合不同静脉麻醉药物的差异还需进一步研究。

全身麻醉的气道控制极其重要。早产儿使用全身麻醉药物后较清醒时更易出现呼吸道梗阻，甚至呼吸停止。与气管插管相比，患儿短小手术麻醉中放置喉罩的应激反应减小，围术期血流动力学更为平稳，术后苏醒时间明显缩短，发生呼吸道并发症的可能性降低，对于存在困难气道的患儿，放置喉罩较气管插管更简便。早产儿呼吸系统发育差，肺泡不成熟，容易并发肺不张、肺炎及急性呼吸窘迫综合征等并发症，放置喉罩不仅可以减少气道损伤，还可大大降低肺部并发症的发生率。姜柏林等[16]建议在婴幼儿和早产儿眼科玻璃体及视网膜手术中采用七氟烷诱导下保留自主呼吸的喉罩压力支持通气。Wanous等[17]对新生儿中放置喉罩可行性的全国性多中心随机对照试验研究发现，绝大多数新生儿能够在35 s内一次性成功置入喉罩，心率和氧饱和度与基础值的变化很小；与气管插管相比，喉罩置入技术更容易掌握。喉罩麻醉时，需要密切监测呼气末二氧化碳浓度，并需防止麻醉过浅造成的喉痉挛。由于我国地域和经济条件的限制，绝大多数早产儿手术时还是采用气管插管。表浅麻醉下的气管插管可导致血压升高、心动过缓、氧饱和度明显下降，甚至气道损伤等不良反应；且多次插管发生以上不良反应的概率大大增加，每次插管生理参数均会出现显著紊乱，尝试的次数与患儿损伤和缺氧的程度以及插管的成败关系密切[18]。由于早产儿头部较小且易晃动、上气道软组织易堵塞气道、喉头位置高、会厌呈U形等均可影响气管插管操作，因此，行气管插管前应做好充分准备(适合的直喉镜片、弯喉镜片、各型号气管导管以及管芯)，由熟练的麻醉医师操作，以保证1次插管成功，减小对患儿的影响。

2 麻醉药物的选择

2.1吸入麻醉药 七氟烷作为吸入麻醉药，具有诱导迅速、消除迅速、麻醉效能强、可控性好等优点，最适合小儿麻醉。七氟烷为无色透明液体，芳香味，不溶于水，血/气分配系数小，起效快，对气道刺激小，较其他吸入麻醉药更适用于新生儿和早产儿的麻醉。早产儿机体各系统器官发育不全，药物血浆半衰期长，经肝肾代谢药物在体内消除慢。静脉麻醉药使用过多会影响早产儿的苏醒时间和苏醒质量，导致术毕拔管困难，多数患儿需带气管导管送至重症监护病房继续治疗，既增加了早产儿气道损伤和肺部感染的风险，又增加了患儿家庭的经济负担。七氟烷主要经肺排出，新生儿应用的安全性高，苏醒迅速[19]。王强等[20]的研究显示，早产儿吸入6%七氟烷诱导至意识消失后，调整呼气末七氟烷浓度，维持15 min，行气管插管，平稳气管插管时的七氟烷最低肺泡有效浓度为2.55%，可有效避免呛咳、喉痉挛及插管失败。此外，胎龄<37周早产儿平稳气管拔管时，七氟烷的最低肺泡有效浓度为1.43%[21]。七氟烷可减少视网膜中央动脉的血液供应，明显降低眼内压，并可在一定程度上抑制早产儿视网膜病变。Kim等[22]通过对小鼠视网膜病变模型的研究发现，七氟烷可通过抑制血管内皮生长因子表达抑制视网膜血管的生成，有助于手术的成功。ROP患儿行玻璃体内注射贝伐单抗时，也采用七氟烷麻醉[23]。但是，部分全凭七氟烷吸入麻醉气管插管患儿术毕苏醒拔除气管导管时，可发生不同程度的喉痉挛或术后躁动，需要静脉注射麻醉药(如丙泊酚)加深麻醉，消除以上不良反应。

2.2镇痛药(阿片类药物) 阿片类药物较七氟烷更早应用于ROP激光光凝术。术中眼睑牵开器对巩膜的压迫以及激光对视网膜的刺激等都会造成不同程度的疼痛，合理应用镇痛药可以避免疼痛引起的不良应激反应。吗啡和芬太尼最早应用于ROP激光光凝术，具有很好的镇痛效果，但可导致患儿呼吸抑制，呼吸延迟恢复，术后需要呼吸机辅助呼吸，限制了其临床应用。随着麻醉药物的发展，不良反应小、消除快、短效的阿片类药物相继出现，其中舒芬太尼和瑞芬太尼的应用最多。

2.2.1舒芬太尼 舒芬太尼主要激动μ型阿片受体，易通过血脑屏障，镇痛效果好、持续时间长，相同镇痛效应的呼吸抑制作用较其他阿片类药物小。Liang等[24]将舒芬太尼应用于小儿眼科手术的研究发现，术中血流动力学平稳，镇痛效果显著，术毕患儿苏醒迅速。Lili等[25]的研究发现，采用0.1 μg/kg的舒芬太尼复合七氟烷麻醉，不仅可达到良好的麻醉效果，还能抑制七氟烷的术后烦躁。但早产儿由于呼吸中枢及肺发育不全，应用舒芬太尼具有一定的风险，术后大多需要长时间复苏或带气管导管送至监护室继续呼吸治疗，对于顺利拔除气管导管者，也必须严密监测患儿的呼吸情况，预防呼吸暂停发生。Hronová等[26]对早产儿输注舒芬太尼和咪达唑仑的研究表明，舒芬太尼的累积剂量和长期治疗可显著增加其发生戒断综合征的风险，因此需要控制用量或应用时间。

2.2.2瑞芬太尼 瑞芬太尼为μ型阿片类受体激动剂，起效快，静脉注射1 min内可达有效浓度，消除半衰期短，患儿苏醒快，可安全用于新生儿及早产儿的手术麻醉、疾病治疗及重症监护病房的镇静镇痛。瑞芬太尼不依赖肝肾代谢，主要由血液和组织中的非特异性酯酶水解，体内无蓄积。李立晶等[27]的研究发现，与单纯七氟烷麻醉相比，新生儿全身麻醉术毕前约15 min停用瑞芬太尼，术毕时停用七氟烷的术后拔管时间无差别。Demirel等[28]对应用瑞芬太尼ROP激光光凝术的研究发现，即使以(0.4±0.1) μg/(kg·min)的平均速率连续输注瑞芬太尼，低血压和心动过缓等不良反应也很少发生。当瑞芬太尼以0.33 μg/(kg·min)的输注速率与七氟烷联合应用时，麻醉效果满意，并可减少吸入麻醉药的用量，不良反应少[27]。瑞芬太尼常见的不良反应包括心动过缓和肌肉强直，但安全剂量内一般不会引起严重的心动过缓，它是对心血管系统抑制最轻微的阿片类药物。de Kort等[29]发现，应用瑞芬太尼诱导气管插管时，静脉快速注射会引发早产儿与新生儿的胸壁僵硬，引起通气困难，需要复合七氟烷或丙泊酚才能达到完成插管的更好的镇静条件。此外，需注意瑞芬太尼较其他阿片类药物更易诱发痛觉过敏。

2.3氯胺酮 氯胺酮为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，一直作为传统的经典小儿全身麻醉用药。氯胺酮可以增强早产儿交感神经兴奋作用，可预防未成熟的心血管系统血液的左向右分流，并增强呼吸道的扩张作用，但给予氯胺酮后患儿的苏醒时间延长，且导致气道分泌物增加，增加呼吸道不良事件的发生风险。有实验研究表明，氯胺酮能诱导未成熟脑中的神经元细胞死亡，对发育中大脑产生神经毒性作用，进一步改变大脑的结构和功能[30]。因此，目前大多数早产儿和新生儿都不建议给予氯胺酮麻醉。

3 镇静药

3.1丙泊酚 丙泊酚是一种短效麻醉药，具有麻醉效能强、起效快、持续时间短、苏醒迅速等特点。目前，几乎所有的全身麻醉都需要丙泊酚。丙泊酚可在体内分布的同时快速消除，主要在肝脏代谢，但肝功能障碍甚至肝硬化患者仍可应用，其体内消除速率不变，并在小肠、肾脏等肝外代谢[31]。丙泊酚在早产儿或新生儿中应用的优势不断被发现。七氟烷与丙泊酚均可安全用于新生儿，七氟烷能保证患儿心血管系统和呼吸系统稳定，丙泊酚能协助七氟烷的镇静并限制惊厥反应，还能消除术后七氟烷的烦躁影响[32]。新生动物实验的研究发现，低剂量反复使用丙泊酚5 d后对认知功能和神经细胞凋亡无明显影响，而中/高剂量反复使用丙泊酚可显著增加凋亡因子、促炎细胞因子的表达，并损害认知功能。实验证明，在脑生长突增期间，低剂量重复使用丙泊酚是安全的[33]。

3.2右美托咪定 右美托咪定属于α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑作用，主要通过抑制交感神经、抑制术中应激反应、维持术中血流动力学反应达到麻醉效果。右美托咪定主要通过肾脏排泄，不良反应包括低血压、心动过缓、心房颤动等。新生儿围术期应用右美托咪定能维持术中血压和心率的平稳状态并抑制炎症介质的释放，对免疫功能抑制轻微[34]。动物实验发现，七氟烷能抑制新生大鼠脑源性神经营养因子和酪氨酸激酶B的表达，抑制神经元细胞增殖，而右美托咪定可以通过肾上腺素受体减轻七氟烷诱导的神经毒性[35]。足月新生儿对右美托咪定的清除率显著降低，早产儿对其清除率更低[36]。因此，右美托咪定对实施全身麻醉插管后快速清醒的影响还有待进一步的研究。

4 小 结

ROP激光光凝术麻醉方法和麻醉药物的选择对手术的成功和患儿的预后十分重要。目前，国内外ROP激光光凝术的麻醉方法均趋向于气管插管或放置喉罩的静吸复合全身麻醉；既为术者提供了良好的手术条件，又能维持正常的患儿生命体征。由于ROP患儿合并症多，手术耐受力相对较差，故手术时间短，术毕要求尽快清醒，必须选择起效快、消除快，麻醉深度容易调控，麻醉维持平稳的麻醉药物，这样，才能避免麻醉诱导插管和术后拔管时出现心肺并发症，以及拔管后出现呼吸抑制或呼吸暂停。综合国内外的研究提示：七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚是较适合用于ROP激光光凝术的麻醉药物。