预防老年髋关节手术患者术后认知功能障碍的麻醉相关措施研究进展

杨 静，黎 平，唐晓宁

(重庆医科大学附属第一医院麻醉科，重庆 400016)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指术前认知功能正常的患者在手术麻醉后出现的以认知功能不全为主要表现的一种临床并发症，年龄是其独立危险因素[1]。早在1955年就有学者认为，POCD可使患者产生较大的主观变化[2]；目前其已被神经心理学、神经精神疾病相关蛋白及炎症介质和影像学检查等予以证实[3]。据国际术后认知功能障碍研究小组报道，非心脏手术术后1周POCD的发生率约为25.8%，术后3个月POCD的发生率为9.9%；同时该小组认为，POCD与患者术后生活质量下降、工作能力减退、依赖社会福利等有密切联系，甚至POCD还可增加患者的死亡风险[4]。由于髋关节手术患者常为高龄，基础合并症较多，同时髋关节手术过程中手术切口及应激反应大等因素均可增加此类患者POCD的发生风险，所以髋关节术后PCOD的发生率仅次于心脏手术[2,4-5]。现通过患者围术期神经系统炎症反应、疼痛程度及术中麻醉深度的管理三个麻醉可控因素，阐述预防老年患者髋关节手术POCD发生的麻醉相关保护措施。

1 降低中枢神经系统炎症的相关措施

中枢神经系统炎症反应促进POCD形成的机制是指围术期的有创性操作或药物等致机体产生的促炎因子(白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等)通过直接或间接途径穿过破损的血脑屏障进入中枢神经系统，激活中枢神经系统内的神经元及小胶质细胞，在中枢神经系统(海马脑区)产生一系列炎症介质，介导线粒体的损伤及细胞能量代谢功能下降，最终使患者的记忆和学习等功能受损[5]。且中枢神经系统炎症反应是POCD发生的公认机制之一。

有学者发现，围术期过氧化应激反应与术后认知水平有一定联系。如Zheng等[6]得出，髋部手术患者术后的8-异前列腺素F2α(诊断过氧化应激反应标准之一)水平与患者术后谵妄及POCD的发生发展密切相关，且8-异前列腺素F2α可作为一个独立指标预测患者术后谵妄及POCD的发生。基础研究表明，与未行脾切除手术大鼠相比，脾切除术后大鼠中枢系统内脂质过氧化物、丙二醛、超氧化物歧化酶等氧化应激产物水平明显升高；且术后神经精神行为测试也提示，脾切除术后大鼠POCD发生率较未行脾切除手术大鼠高[7]。因此，围术期氧化应激反应导致POCD发生的机制可能为患者术中出现的低氧血症、低血压、脂肪微栓、非肾上腺素及非胆碱能神经传导系统紊乱等，导致患者中枢内产生较强的过氧化作用进而损伤中枢神经元，其可使患者的学习、记忆等认知功能下降。故采取相应措施降低患者中枢神经系统炎症水平，及抗过氧化应激反应可改善患者中枢损伤程度，并延缓其POCD的发生及发展。

1.1应用右美托咪定(dexmedetomidine，Dex) Dex作为高选择性肾上腺素能α2受体激动剂，除发挥镇静、镇痛、抑制交感过度兴奋效应外，还可通过促使患者产生接近生理状态的睡眠周期、降低神经元炎症反应、激活抗细胞凋亡途径、稳定中枢血流动力学等机制保护中枢神经系统，从而成为预防髋关节手术POCD发生的重要措施之一[8]。有Meta分析得出，Dex在非心脏大手术中可以提高全身麻醉患者术后简易智力状态检查量表评分值，降低POCD的发生率[9]。且Dex复合神经阻滞的应用，还可以降低患者胆碱能和肾上腺素能神经反射水平，改善术中的舒适度，增强局部麻醉药物的神经阻滞作用(通过对外周C纤维及Aα纤维的传导功能产生浓度依赖性抑制作用)[10]。

有学者于腰硬联合麻醉中泵注0.4 μg/(kg·h)的Dex持续10 min，后改为0.2 μg/(kg·h)直至手术结束，术后分析患者POCD发生率及血浆中枢神经特异性蛋白水平得出，Dex可降低患者中枢神经特异性蛋白水平和POCD的发生率[11]。另有学者通过将喉罩机械通气、神经阻滞及Dex联合应用于髋关节手术探索Dex的最佳辅助用量，于麻醉诱导前给予患者1.0或0.5 μg/kg的Dex，20 min内输注完毕，结果发现Dex剂量为0.5 μg/kg的患者术后简易智力状态检查量表评分更高，术中血流动力学更稳定，低血压或心动过缓的发生率更低[12]。同时，有文献报道Dex与腰骶丛+胸12椎旁神经阻滞与丙泊酚复合腰骶丛+胸12椎旁神经阻滞相比，Dex可缩短患者的术后康复时间(下床及出院时间)，降低术后谵妄及术后3个月POCD的发生率[13]。Dex复合腰硬联合麻醉的研究也提示，Dex可降低患者的白细胞介素-1β(致突触可塑性受损、影响长时间增强电位，使患者记忆、学习功能受损)、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α(促进神经的退行性改变)水平，稳定患者围术期T淋巴细胞亚群数量，证实了Dex的神经保护作用[8]。

1.2应用乌司他丁 有研究发现，与术前或未发生POCD的患者相比，POCD患者术后7 d及3个月的外周血α1-抗糜蛋白酶水平明显升高，故推测白细胞介素-1介导表达的α1-抗糜蛋白酶与认知功能的相关性可能为α1-抗糜蛋白酶可降低其余蛋白酶对蛋白质的降解，增加神经精神相关蛋白(β-淀粉样蛋白、微管相关蛋白及中枢神经特异性蛋白等)的聚集，从而加剧了神经凋亡及退行性改变[14]。而乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，其不仅可降低α1-抗糜蛋白酶水平、清除氧自由基、降低炎症介质(白细胞介素-1、6、8)水平等，还可改善微循环和微灌注。同时有Meta分析得出，乌司他丁在围术期的应用可减少患者POCD的发生[15]。

康亚梅[16]研究认为，乌司他丁的应用可降低髋关节患者术后血清中枢神经特异性蛋白水平，增加术后简易智力状态检查量表评分。另有研究通过统计应用及不应用乌司他丁患者的POCD发生率得出，乌司他丁组的POCD发生率为4.8%(1/21)，而对照组的发生率可高达40.7%(10/27)[17]。除上述蛋白酶抑制作用外，有学者提出乌司他丁在基因水平还可增加神经生长因子、脑源性神经营养因子的表达，减少胶质细胞的凋亡,产生脑保护作用[18]。

2 降低围术期疼痛的相关措施

据统计，择期手术术后2周仍有30%～40%的患者有中重度手术区域的疼痛，且髋关节术后终身伴随手术区域疼痛的患者高达5%[19]。疼痛作为第五大生命体征，可造成患者厌恶、抑郁、焦虑等不良情绪，同时围术期疼痛还可通过局部炎症反应作用于痛觉感受器传导至中枢，使得与部分认知功能重叠的痛觉中枢做出反应。据文献报道，若疼痛控制不佳导致阿片类药物使用过量，可升高细胞外腺苷水平，激活海马细胞表面腺苷受体，进而损伤大鼠长时程增强及空间记忆能力[20]。近年有研究发现，术前未良好控制的疼痛与POCD的发生密切相关：如陈思涵等[21]通过基础研究提出，术前的慢性疼痛可通过大脑中缝背核，影响5-羟色胺能神经元通路对前额叶皮质认知功能脑区的作用，并在手术或麻醉等刺激下易化患者POCD的发生。因此，围术期采取适当的镇痛措施，不仅可缓解患者的应激反应、紧张焦虑的情绪，还可降低术中阿片类药物的用量和POCD的发生率。

2.1应用帕瑞昔布钠 作为高选择性环加氧酶-2抑制剂，帕瑞昔布钠具有良好的镇痛、降低疼痛中枢敏化发生率和外周炎症因子水平的作用，还可抑制β内啡肽的生成及应激反应，降低阿片类镇痛药物的使用剂量[22]。有学者通过对比在围术期使用吗啡或帕瑞昔布的镇痛效果发现，与吗啡组相比，帕瑞昔布组患者围术期神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异性蛋白水平及POCD发生率明显降低[23]。另有研究于术前使用40 mg帕瑞昔布，结果发现与未使用帕瑞昔布组相比，帕瑞昔布组术后的芬太尼及曲马多用量和血浆皮质醇水平降低，且简易智力状态检查量表评分和中枢神经特异性蛋白水平均提示帕瑞昔布超前镇痛可减少POCD的发生[24]。

有学者于髋关节手术麻醉前复合应用40 mg帕瑞昔布钠及硬腰联合麻醉，得出帕瑞昔布钠可减少老年髋部手术术后7 d的血浆白细胞介素-1和核因子κB的表达及降低POCD的发生率[25]。另有学者分别于麻醉诱导前15 min及手术结束后12 h应用帕瑞昔布钠40 mg，结果得出虽然两组的POCD发生率差异无统计学意义，但帕瑞昔布钠仍能降低髋关节手术POCD的发生风险及血浆白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平[26]。此外，有学者复合应用帕瑞昔布钠及Dex或乌司他丁得出，联合应用较单独应用帕瑞昔布钠或Dex或乌司他丁，可减少患者POCD的发生[27-28]。

2.2神经阻滞 有研究认为，麻醉方式是影响髋关节手术患者死亡率的独立危险因素[29]。神经阻滞的介入可通过使神经支配区域感觉运动功能暂时丧失并阻断伤害性刺激上传，表现为减轻患者的疼痛、抑制围术期不良应激反应、维持血流动力学的稳定，同时减少围术期全身麻醉及阿片类药物用量，从而加速患者的术后恢复[30]。

临床研究中，有部分学者将髂筋膜神经阻滞、坐骨神经阻滞、腰及骶丛神经阻滞、股神经阻滞等复合无肌松自主通气的麻醉应用于髋关节手术过程，结果均提示与全身麻醉相比，神经阻滞可明显减少围术期阿片类药物的用量，术后早期镇痛效果更佳，且明显缩短了患者下床活动时间和出院时间，还降低了患者POCD和术后谵妄的发生率[30-32]。

2.3经皮穴位电刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS) TEAS是一种经皮神经电刺激与穴位治疗相结合的新型针灸疗法，可辅助麻醉过程，具有减少麻醉药剂量、降低应激反应、维持血流动力学稳定、提高术后恢复质量等优势[33]。同时，有研究提示TEAS还具有脑保护作用：其可调节脑血流量，改善脑组织的微循环，甚至在病理情况下仍可调节各脑区的血流分布[34]。王均炉等[35]的研究得出，TEAS可显著降低大脑的糖及氧代谢水平，且TEAS还可提高脑组织的缺氧耐受程度。此外，有学者通过统计简易智力状态检查量表评分及血清中枢神经特异性蛋白水平评估TEAS辅助下麻醉患者的术后认知功能得出，TEAS可降低中枢神经特异性蛋白水平及POCD的发生率[36]。

TEAS在髋关节手术中的应用主要有：麻醉诱导前30 min及术中经皮电刺激四神聪、神门、内关穴[37]，术前1～3 d及术后1～3 d经皮电刺激四关穴[38]，术前1～5 d经皮电刺激百会、大椎二穴[39]等，并监测患者的中枢炎症介质(神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异性蛋白、肿瘤坏死因子-α等)及术后简易智力状态检查量表评分，结果均显示TEAS对髋关节患者POCD的发生具有良好的保护作用。

3 麻醉深度的监测

监测麻醉深度可以优化麻醉药物的应用，避免药物使用不当而导致的麻醉过深或过浅，并减少患者苏醒延迟、低血压、术中知晓等不良反应的发生。虽然在髋关节手术中麻醉深度的监测应用较少，但已有研究证实监测麻醉深度对全身麻醉患者术后认知功能的改善具有重要作用。如Chan等[40]研究得出，在脑电双频指数指导下的手术麻醉可减少患者术后3个月POCD的发生；同时他们还指出，术中麻醉深度的监测可以作为减少POCD发生的实用性手段。欧洲麻醉学会于2017年发表的基于循证和专家共识的术后谵妄指南也将“麻醉深度的监测以避免麻醉过深”作为高质量证据，以减少术后谵妄的发生[41]。虽然术后谵妄与POCD的发生机制暂不明确，但采取措施减少术后谵妄发生的同时也可减少POCD的发生[42]。

近年有学者将智能引导视图应用于髋关节手术的麻醉管理，该技术可根据当前患者应用的全身麻醉药物剂量及速度计算目前的麻醉深度和预测其走势，实验得出智能引导视图引导下的麻醉管理可缩短术中低血压持续时间，降低围术期心、肺、脑不良事件的发生率，及使患者的出院时间提前[43]。据报道，海马组织对缺血、缺氧较为敏感，大脑供血不足可引起海马细胞能量代谢异常和空间记忆功能障碍[44]。研究发现，术中血压的波动可造成大脑自动调节功能的障碍，导致海马敏感脑区的缺血缺氧，从而影响术后认知功能[45]。故推测，麻醉深度的监测在手术麻醉期间可维持血流动力学的稳定，避免持续性低血压状态，其不仅可避免多器官功能缺血缺氧，还有减少POCD发生的可能。

此外，有学者将脑电图监测用于全身麻醉期间麻醉深度的管理及预测POCD的发生。脑电图的振幅及频率可随麻醉深度的改变而改变，同时不同麻醉药物对人体的作用表现形式也不同[46]。既往因为脑电图复杂的波形、手术麻醉中各干扰因素多，增加了分析难度，限制其在手术麻醉过程中的应用。而Sedline脑功能监护仪可通过分解原始脑电波形，最终呈现为患者当前的状态指数、密度谱阵列及谱缘频率，相较于脑电双频指数或Narcotrend监测，Sedline处理后脑电图监测的麻醉深度更为精准、较大程度排除了肌电的干扰、还可判断当前应用的全麻药物种类。但Sedline监测用于预测POCD发生的确切征象尚无定论：有学者认为，术中前额部α波能量的下降可作为预估术后认知功能不良的指标之一[47]；同时，有研究认为对术中爆发抑制率的统计可粗略估计患者发生术后谵妄的概率[48]，Chan等[47]的观点与此一致，认为麻醉深度过深与术后谵妄或POCD密切相关。而Deiner等[49]研究认为，爆发抑制的出现或长时间持续深麻醉状态对患者的POCD具有保护作用；且Wildes等[50]认为，与常规监护相比，脑电图监测指导下的麻醉管理不会降低大手术患者术后谵妄的发生率。因此，Sedline处理后的脑电图监测对预防髋关节手术POCD发生的指导作用仍需进一步的临床研究证实。

4 小 结

随着医学领域对患者围术期恢复及生存质量关注度的增加，麻醉学逐渐向围术期医学转变，围术期麻醉的管理将影响患者的转归与预后[51]。虽然目前POCD的发生机制尚不明确，但可在髋关节手术麻醉期间，应用Dex、乌司他丁、帕瑞昔布钠等预防POCD的发生。未来，Sedline监测下麻醉深度的管理仍需要多中心、大样本的临床研究，以证实麻醉深度的管理对髋关节手术患者POCD的影响，并指导临床预防POCD发生的麻醉相关措施进一步科学化、规范化、具体化的实施。