女性压力性尿失禁治疗新进展

罗振恺，矫宾宾，张 萌，徐 鑫，张 冠，，3※

(1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029； 2.中日友好医院泌尿外科，北京 100029；3.中国协和医科大学中日友好临床医学院，北京 100029)

压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是中老年女性常见的泌尿外科疾病。全世界23%～45%的女性人群存在不同程度的尿失禁，其中约7%有明显的临床尿失禁症状[1]。SUI症状表现为患者在腹压升高(咳嗽、喷嚏或跑步)时，尿液会从尿道口不自主流出。根据发病机制其分为解剖型与功能型。其中，解剖型在临床较为常见，约占90%，其发病机制为当耻骨尿道韧带松弛时，会造成腹压传导率不一致，导致尿道下移并伴尿道中段开放。功能型较为少见，其主要与尿道括约肌关闭功能缺陷有关。女性SUI的危险因素主要有年龄、妊娠、阴道分娩、胎次、肥胖等[2]。而妇科手术尤其是子宫切除术可使SUI的患病风险增加一倍[3]。随着人口增长与社会老龄化加速，SUI已成为一项全球性公共卫生问题，尤其在我国随着人口老龄化趋势的日益加剧，SUI患病人数不断增加。因此，SUI的诊断与治疗显得尤为重要。SUI的治疗方式多种多样，目前其一线治疗方式有保守治疗和手术治疗。对于轻中度SUI，一般采取保守治疗，若保守治疗无效或针对重度SUI则考虑手术治疗。随着科学技术的发展与人们对该病认识的提高，无论是保守治疗还是手术治疗均有了明显进步。现就SUI治疗新进展予以综述。

1 保守治疗

1.1盆底肌肉锻炼(pelvic floor muscle training，PFMT) 在保守治疗中，PFMT是治疗SUI的主要方法。1948年，Kegel[4]首先报道了以锻炼耻骨尾骨肌为主的PFMT，其通过反复、自主地进行盆底肌肉群收缩和舒张，增大盆底肌张力、增加尿道阻力、恢复松弛的盆底肌，以达到预防和治疗女性尿失禁和生殖器官脱垂的目的。自20世纪70年代起，先后出现了通过生物反馈装置、电刺激和阴道锥等锻炼骨盆底肌肉的方法，但PFMT因其可行性强、并发症少、成本低等优点仍为SUI的一线治疗方式。García-Sánchez等[5]对相关文献进行荟萃分析认为，在女性尿失禁的治疗中PFMT能改善女性患者的症状和生活质量。同时，加强患者的自我管理与监督意识也可以提高PFMT的长期治愈率。过去患者因自我管理意识较差或缺乏相应长期指导而不能坚持进行PFMT，导致SUI复发。随着互联网技术的迅速发展，以往患者对PMFT治疗依从性低的问题得到解决。患者可以通过互联网接受PFMT远程指导或进行自我管理，Lindh等[6]纳入169例SUI患者采用非面对面形式进行PFMT，随访4～12个月，结果显示77%的患者症状得到明显改善。也有文献报道，患者可通过手机app更为方便、快捷地接受PFMT治疗指导和自我管理[7]。此外，PFMT也可联合其他治疗方式治疗SUI。女性更年期期间，乳酸菌定植减少，阴道pH值增加和阴道黏膜萎缩可导致排尿频率增加。Capobianco等[8]报道，采用阴道乳酸杆菌和雌三醇联合PFMT治疗可明显改善SUI症状并减少泌尿系统感染的发生，他们认为可将此疗法作为绝经期SUI患者的一线治疗方法。另有文献报道，阴道内压生物反馈和会阴肌电生物反馈辅助PFMT的治疗效果优于单独进行PFMT[9]。

1.2药物治疗 目前，治疗SUI的药物有雌激素、度洛西汀等。女性绝经后雌激素水平下降，包括SUI在内的泌尿生殖系统疾病发病率升高[10]。Matsubara等[11]通过动物实验发现，雌激素会影响胶原蛋白的合成，局部阴道给药可通过减少逼尿肌收缩频率来增加膀胱感觉阈值并松弛逼尿肌。Bodner-Adler等[12]报道，低雌二醇水平可降低尿道闭合压力，其可能对下尿路和节制机制产生负面影响，从而增加SUI的患病风险。Cochrane报告称，局部使用雌激素治疗可以改善尿失禁症状，但长期全身替代性使用雌激素可增加心脏病、脑卒中、乳腺癌和子宫内膜癌的患病风险[13]。Liapis等[14]对92例行尿失禁术后患者给予持续雌二醇阴道给药，91例单纯行尿失禁术后患者无任何处理，随访6个月，结果显示患者尿频症状发生率分别为2.17%、10.99%，患者尿急症状发生率分别为3.26%、13.19%，该研究未报道长期随访结果。目前，雌激素治疗在给药形式、剂量和途径等方面尚存在争议，仍需大量临床研究评估其疗效和安全性。度洛西汀是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其可作用于神经中枢从而导致膀胱容量增加并增强尿道括约肌收缩，从而改善尿失禁症状[15]。度洛西汀虽能治疗SUI，但因其具有肝毒性和损害中枢系统，所以安全性仍受到质疑。英国国家卫生与临床技术优化研究所建议，不要将度洛西汀作为SUI的一线治疗或常规二线治疗[16]。

1.3激光治疗 激光治疗的作用机制与胶原蛋白热变性有关。胶原蛋白是盆底支撑结构的重要组成部分，通过激光的光热作用可使胶原蛋白受热变性破坏胶原分子间稳定的三螺旋结构，使其沿着纵轴缩短，从而重构胶原蛋白和促进新的胶原蛋白产生。激光处理后的组织更加紧致，盆底肌的收缩能力也明显提高[17-18]。为不破坏周围组织实现胶原蛋白的收缩，激光光热温度必须为60～65 ℃[19]。激光治疗不仅用于治疗SUI，还可治疗阴道萎缩、糜烂等更年期阴道疾病。目前，用于治疗SUI的激光主要有二氧化碳激光和阴道ER∶YAG激光等。Pagano等[20]的研究纳入33例绝经期患者，进行二氧化碳激光治疗后随访3个月，结果发现SUI症状的发生频率降低，患病程度减轻，研究过程中无不良事件发生。Neimark等[21]的研究纳入98例女性SUI患者，经ER∶YAG激光治疗后随访发现，73%的患者临床症状得到明显改善。Lin等[22]报道，ER∶YAG激光治疗对SUI合并膀胱过度活动症患者有效，并提高性生活质量。有荟萃分析认为，与其他用于SUI治疗的微创手术相比，需要更严格和充分的试验来评估激光手术的相对益处和不良事件[23]。但作为非侵入性治疗手段，激光治疗尿失禁因操作简单、治疗时间短、安全系数高、微创等优点仍受到临床医师的青睐。

2 手术治疗

2.1尿道中段悬吊术 SUI手术治疗的目标为骨盆结构的解剖学和功能学恢复。随着对SUI发病机制研究的深入，女性SUI的手术治疗取得极大进步和发展。以往治疗SUI常用的阴道前壁修补术、耻骨后膀肌尿道悬吊术和膀胱颈吊针悬挂术等，因其创伤大、术后并发症多等，现已基本不用。DeLancey[24]于1994年提出了“吊床”理论，并在解剖学和生物功能学的基础上阐释了女性SUI的发病机制。1996年Ulmsten等[25]在“吊床”理论的基础上，提出应用经阴道无张力尿道中段悬吊术(tension-free vaginal tape, TVT)来治疗SUI。虽然其疗效稳定、损伤小，但术后容易出现膀胱穿孔、出血、排尿困难等并发症。随后Delorme[26]报道了由外向内经闭孔的穿刺途径，即经闭孔向内无张力尿道中段吊带术(trans-obturator vaginal tape out-inside, TOT)术式。

2003年，de Leval[27]报道了由内向外的经闭孔途径，即经闭孔向外无张力尿道中段吊带术(trans-obturator vaginal tape inside-out, TVT-O)术式。虽然TVT-O/TOT基本不会损伤到膀胱和髂血管，但可能会损伤闭孔神经和造成腹股沟区疼痛。为进一步减少并发症发生，2006年出现了单切口尿道中段吊带术(single-incision mini-sling,SIMS)，即只有尿道中段处的一个切口，将缩短的吊带放置于耻背后或闭孔处，可缩短吊带长度，减轻对组织的创伤[28]。与前两代吊带术相比，SIMS治愈率并不低。Blewniewski等[29]的研究纳入140例SUI患者，其中TVT-Secur组65例、MiniArc组5例、Adjust组70例，随访1～12个月发现，82.1%的患者能顺利排尿并无尿失禁发生。Dogan等[30]的研究将SUI患者随机分成SIMS组(89例)和TOT组(89例)，随访24个月，结果显示两组的客观治愈率分别为89.92%、85.44%，差异无统计学意义。由于SIMS只有一个切口，故患者术后疼痛明显减轻。Xin等[31]将368例SUI患者分成SIMS组和TVT-O组，术后第1天统计视觉模拟评分法评分发现，SIMS组的评分明显低于TVT-O组。与前两代吊带术相比，SIMS临床应用时间较短，故还未大范围推广。但目前已有的单切口吊带(TVT-Secur、Adjust、Minarc等)均在临床上取得不错疗效，具有良好的发展前景。

2.2尿道周围注射疗法 除尿道中段吊带术外，也可以注射尿道填充剂治疗SUI。尿道壁黏膜下层注入尿道填充剂可以提升尿道黏膜的张力，从而恢复尿道括约肌自行节律和尿道阻力[32]。理想的填充剂应易在局部麻醉下注射，且不可被吸收、不具有免疫原性，在体内能保持其形状、体积，以发挥长期临床疗效[33]。近年来，人们先后使用了石蜡、自体脂、聚四氟乙烯、戊二醛交联动物胶原蛋白和透明质酸等材料，它们因明显的过敏反应或从注射部位迁移等不良事件而被弃用[34]。现在最常使用的材料为聚二甲基硅氧烷和聚丙烯酰胺凝胶[34-35]。除此之外，有研究发现将有机硅弹性体注射到尿道周围组织几分钟后，其会从液态相变成固态相从而支撑尿道，它已被证明具有良好的生物相容性和较低迁移风险，可以长期改善SUI症状[36]。Vardar等[37]发现，通过注射含有胰岛素样生长因子-1的胶原蛋白和纤维蛋白交联微珠，可以诱导人类平滑肌细胞向体外迁移，从而达到更好的治疗效果。尿道填充剂安全性高，并发症发生率低，最常见的并发症为尿路感染，严重的并发症包括尿道周围脓肿和肉芽肿等[38]。虽然尿道填充剂可以为SUI患者提供安全、持久的治疗，但其对中、重度SUI患者的疗效仍需进一步研究。

2.3干细胞疗法 干细胞疗法，又称为再生医疗技术，其是通过将健康的干细胞移植到患者体内修复或替换受损细胞或组织，从而达到治愈的目的。干细胞可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。其中，胚胎干细胞可以分化为全部组织类型，而成体干细胞是存在于已分化组织中的未分化细胞，可以自我更新，同时在一定的条件下也可以分化，产生各种特异的细胞类型。迄今为止，胚胎干细胞在因伦理学而限制了其在临床试验中的应用。而成体干细胞没有显著的伦理和与其使用相关的问题。自21世纪初开始，随着组织工程的进步和再生医学的发展，干细胞治疗已经通过了动物模型的测试和临床试验，其被证明具有恢复尿道括约肌的潜能[39-40]。目前，所采用的干细胞类型根据其来源可分为肌源性干细胞、脂肪来源干细胞、骨髓间充质干细胞和尿源性干细胞[41]。2008年，Carr等[42]首先报道了使用肌源性干细胞治疗SUI，结果显示受试的8例患者中5例患者尿失禁症状明显改善，且研究过程中无不良事件报道。Stangel-Wojcikiewicz等[43]纳入16例女性SUI患者，在尿道周围注射肌源性干细胞后随访8个月发现，75%的SUI患者最大尿道闭合压力升高，SUI症状得到明显缓解。同时，还可以利用尿道中段吊带结合干细胞再植治疗SUI。尿道中段吊带用于支持过度活跃的膀胱颈部和狭窄的近端尿道，已被证明是治疗SUI的有效措施[44]。但现有的尿道吊带作用机制只依赖于自身机械力而缺乏理想的顺应性和收缩性。另外，由于支架降解可能导致置入后吊带张力减弱，所以难以获得令人满意的治疗效果。理想的吊带材料应安全耐用，且缺乏抗原性，而自身组织细胞符合这些条件。故将干细胞纳入尿道吊带具有明显的优势，不仅可以增强置入吊带后的机械强度还可以促进尿道周围韧带、括约肌的再生。Cannon等[45]在SUI的大鼠模型中，将肌源性干细胞植入小肠黏膜下层吊带，发现小肠黏膜下层吊带的机械性得到改善，且肌源性干细胞的存在能保护吊带不被自体吸收。尿道中段吊带结合干细胞再植为SUI患者提供了更好的长期疗效，然而需进一步测试并挑选体内具有理想生物力学特性的组织。同时虽然干细胞疗法被研究者认为是治疗SUI最有希望的方法，但并非所有患者均适合该疗法，且最佳干细胞类型尚未确定。因此，仍需要大样本的长期临床试验对干细胞疗法进行评估。

3 小 结

随着医疗技术的发展，SUI的治疗逐渐向更加微创、高效、低复发率的方向发展。目前，PFMT是经典的一线保守治疗方法，激光治疗因具有简单、高效、微创等优点，所以也逐渐受到临床医师的青睐。PFMT与其他治疗方式结合可提高远期治愈率，减少SUI症状的发生。虽然尿带中段吊带术是目前手术治疗的主流选择，但对于老年患者和拒绝手术的患者，可以选择尿道填充剂进行治疗。且随着组织生物学与再生医学研究的不断深入，干细胞疗法也会越来越成熟。未来，应根据SUI患者病情，制订相应的诊疗策略，达到个体化治疗，以取得更好的疗效。