肥胖与射血分数保留的心力衰竭关系的研究进展

杜雅丽，张 静，刘芃宸，胡鼎耀, 张淑文，徐姣姣，王琼英

(1.兰州大学第二临床医学院,兰州 730030； 2.兰州大学第二医院心内科，兰州 730030)

心力衰竭是心血管领域重要的公共卫生问题，其发病率逐年上升[1]。据《2017年中国心血管疾病报告》显示，我国心力衰竭现患人数450万[2]。根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将其分为射血分数减低(LVEF<40%)的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留(LVEF≥50%)的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值(40%≤LVEF≤49%)的心力衰竭[3]。研究显示，HFpEF的发病率逐年上升，50%有症状或体征的心力衰竭患者最终被诊断为HFpEF[4]。体质指数(body mass index,BMI)是衡量肥胖的重要指标，根据世界卫生组织的标准[5]，BMI为25～29.9 kg/m2被称为超重，而肥胖是指BMI≥30 kg/m2，根据严重程度将肥胖分为Ⅰ度肥胖(BMI 30.0～34.9 kg/m2)、Ⅱ度肥胖(BMI 35.0～39.9 kg/m2)、Ⅲ度肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)，其中BMI≥40.0 kg/m2又被称为严重肥胖。肥胖对多种心血管疾病具有不利影响，如高血压、2型糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗，其是心力衰竭的独立危险因素[6]。然而，研究发现部分肥胖患者的预后较正常体重的心力衰竭患者更好，即“肥胖悖论”假说[7]。因此，关于肥胖在心力衰竭过程中的作用机制及体重管理有待进一步深入研究。现就肥胖引起HFpEF发生的主要机制进行阐述，从而更有效地指导心力衰竭患者的体重管理。

1 肥胖与心力衰竭流行病学现状

目前肥胖在全球范围内的发病率呈现上升趋势。据统计，30%的男性和35%的女性患有肥胖[8]。心力衰竭是指心脏结构或功能障碍导致机体出现相关症状和体征的复杂临床综合征，是导致心血管疾病死亡的主要原因。心力衰竭在全球范围内影响了3 800多万人，其死亡率和再住院率极高[9]。我国因环境、饮食文化等差异，心力衰竭的发病情况存在地域差异。据不完全统计，南方地区心力衰竭患病率为0.5%，北方地区为1.4%，除地区间差异外，性别间也存在明显差异性，我国女性的患病率明显高于男性，心力衰竭的患病率与年龄呈正相关，老年患者占同期心力衰竭患者的66.8%[2,10]。研究表明[11-14]，与HFrEF患者相比，HFpEF患者通常在老年女性中更常见，合并高血压、肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动、贫血、慢性肾脏病等并发症的发生率更高，超过80%的老年心力衰竭患者表现为HFpEF，还有一部分则表现为HFrEF[11]。这两种心力衰竭亚型有不同的病理机制，有效的HFrEF治疗策略并不能改善HFpEF结局。研究显示，肥胖与HFpEF发生风险更为密切，大多数HFpEF患者合并肥胖或者其他代谢性疾病[14]。年龄、脑钠肽、是否接受醛固酮抑制剂的治疗、脉搏能更好地预测心力衰竭患者的病死率。近年来研究提出，可溶性生长刺激表达基因2蛋白、血浆生长分化因子15、半乳糖凝集素3等心脏标志物对心力衰竭可能具有更可靠的预测作用，但目前仍缺乏大量的理论依据[4]。

2 肥胖引起HFpEF的可能机制

HFpEF患者的心脏结构改变主要包括心肌细胞肥大、间质纤维化、心肌顺应性降低和心脏舒张功能障碍。研究认为，机体血流动力学改变、氧化应激水平提高、炎症反应发生、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)过度激活、心脏脂毒性及能量代谢改变等可以导致上述改变[15]。

2.1肥胖引起心脏结构和功能的改变 心脏重构是指一个或多个心腔的大小、结构或功能的改变，主要包括左心室重构。病理性的心室重构可能会导致左心室或右心室的功能障碍，最终引起心力衰竭。心力衰竭的程度随肥胖严重程度和持续时间的增加而增加，长期肥胖尤其是伴有高血压的肥胖患者与左心室的肥大和扩张密切相关。肥胖患者的心外膜脂肪可以向心房或心室延伸导致心肌细胞脂肪浸润，进而引起心肌细胞变性肥大和心肌间质纤维化，其中心肌纤维化是左心室肥大的一个重要结构改变，会引起心脏舒张功能障碍，最终诱发HFpEF[16]。此外，肥胖还可以通过引起心脏自主神经功能紊乱以及交感神经系统的平衡进而影响窦房结、房室结的传导功能，而心脏传导功能异常(如心房颤动)是诱发心力衰竭的重要因素[17-18]。

2.2肥胖引起机体血流动力学改变 肥胖患者体内脂肪堆积会引起一系列血流动力学的改变，从而使机体出现高循环状态，最终引起血容量和心排血量均增加。研究表明，在伴有肥胖的心力衰竭患者中，其心率几乎没有改变，心排血量的增加主要是由于心搏出量的增加[19]。然而这一过程会导致心脏做功增加，最终引起肥胖患者的舒张末压和毛细血管楔压较正常人高。除此之外，心排血量的增加会引起静脉回心血量的增加，加重心脏的前负荷，进一步引起右心压力的增大和肺动脉高压。病情的进展会导致左心室和右心室的室壁张力增加进而心脏扩张，临床上主要表现为心脏的舒张功能障碍。另外肥胖还会引起血管阻力的增加进而增加左心室后负荷，尤其在高血压患者中更为明显。以上这一系列的改变均会导致机体血流动力学超载和心脏的前后负荷增加，最终引起心力衰竭。

2.3肥胖导致RAAS过度激活 越来越多的研究表明，RAAS的过度激活在肥胖引起心力衰竭发生的环节中起关键性作用[20-23]。脂肪细胞是血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ以及血管紧张素转换酶的丰富来源，最终可以转换为血管紧张素Ⅱ，这一系列的激素是RAAS的主要成分。血管紧张素Ⅱ是心肌细胞和血管平滑肌的重要生长因子[24-25]。因此，肥胖所引起的RAAS过度激活会导致心肌肥厚和血管平滑肌的生长，此外血管紧张素Ⅱ还可以刺激体内醛固酮的分泌，发挥保钠排钾的作用进而使心脏前负荷增加，以上改变都是导致心力衰竭进一步发生和进展的原因。另有研究表明，机体内血管紧张素Ⅱ水平的高低与心肌细胞促纤维化和促炎反应有密切关系[22]。脂肪细胞可以释放一系列的刺激因子(白细胞介素6、瘦素等)，有助于RAAS的激活，血管紧张素转换酶2广泛分布于各种器官和细胞，它是在各种疾病状态下(心力衰竭、糖尿病肾病、心肌病、血管功能障碍)RAAS的负调节因子，可以将体内血管紧张素Ⅱ降解为血管紧张素1-7，血管紧张素1-7可以通过激活Mas受体导致血管舒张、逆转肥厚和抗纤维化作用，对抗肥胖所引起的心功能障碍。但是肥胖患者体内血管紧张素转换酶2相对不足，最终会对心脏产生一系列的不良结局，包括促进炎症反应、胰岛素抵抗等改变进一步诱发心力衰竭的发生。

2.4肥胖引起机体的能量代谢紊乱 肥胖可以引起机体发生高瘦素血症、低循环脂联素水平、胰岛素抵抗等一系列代谢改变，其与心力衰竭的发生、发展具有密切关系[15,26-28]。在肥胖患者体内，由于瘦素抵抗或不敏感可以引起机体高瘦素血症，高瘦素血症进而通过一系列信号转导机制促进心肌肥厚，引起心脏重构。脂联素是脂肪细胞分泌的最丰富的脂肪因子，其在调节能量和脂质代谢方面起关键作用，高循环脂联素水平能够改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化，降低胰岛素抵抗，抑制心肌细胞缺血再灌注损伤，除此之外脂联素还能抑制心肌细胞肥大和心肌纤维化。然而肥胖患者体内循环脂联素水平较低，对心血管的保护作用下降，进而容易发生左心室肥大、左心室收缩和左心室舒张功能障碍等一系列改变。胰岛素抵抗是预测心力衰竭发生率的独立因子，而机体胰岛素抵抗可以降低葡萄糖的利用率以及增加非酯化脂肪酸的氧化分解，脂肪氧化分解的增加会通过一系列能量代谢途径增加心肌耗氧量，引起心脏做功增加，超负荷的心脏做功会进一步刺激心肌代谢并由此形成恶性循环，通过肌质网钙泵的异常和线粒体功能障碍对心脏造成损害。上述能量代谢改变最终都会引起心肌细胞损伤，心脏结构和功能的改变。

2.5炎症反应 研究表明肥胖是一种慢性炎症反应，常伴随循环中炎性标志物C反应蛋白的增加以及炎性相关细胞因子(如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞迁移抑制因子、神经生长因子、血管内皮生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂1等)的表达[15]。脂肪细胞分泌的炎症因子对心血管的作用主要包括直接作用于心肌细胞和刺激机体的交感神经系统两方面。这些炎症因子通过上述途径参与心肌代谢，在心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、细胞外基质的结构改变中起调节作用。研究表明脂联素是心血管保护因子，可以通过调节炎症反应抑制心脏重构而造成的损伤，然而肥胖患者体内脂联素水平降低，瘦素水平升高，对心血管的保护作用下降，而高水平的瘦素通过介导复杂的信号转导通路以及对机体交感神经系统的刺激加重心肌肥厚。心外膜脂肪组织间质中的非酯化脂肪酸可通过激活巨噬细胞引起肥胖相关的炎症反应，心外膜炎症介质的积累会促进心室肥大进而加快心力衰竭的进展，持续的炎症反应会促进心肌纤维化进而引起心肌舒张功能障碍[15,29]。

2.6心脏脂毒性 肥胖症可以通过促进机体三酰甘油和脂肪酸等一系列代谢产物的过度堆积直接参与心肌细胞功能障碍和凋亡损伤过程[15,30-31]，这一作用被称为心脏脂毒性。血浆中的非酯化脂肪酸和三酰甘油过多或脂质氧化缺陷均可引起心肌细胞间的脂质积累。研究表明，肥胖的严重程度与机体内非酯化脂肪酸和三酰甘油的含量呈正相关，心肌三酰甘油本身是无毒的，但是由于心肌的储备能力有限，过量的非酯化脂肪酸可以通过非氧化途径引起心脏脂毒性以及心肌细胞凋亡，最终导致心肌细胞舒张及收缩功能障碍[32]。

3 “肥胖悖论”

虽然超重和肥胖与心力衰竭(尤其是HFpEF)的发生有密切关系，但近年来部分研究者认为伴有肥胖的心力衰竭患者预后反而更好，即 “肥胖悖论”假说[33-36]。有证据显示[35]，肥胖悖论随着年龄的增长会发生一些变化，虽然“肥胖悖论”可能在老年心力衰竭患者中更明显，但还有部分研究发现[11,15]，在患有心力衰竭的老年患者中，超重和肥胖会加重对心肌的损害。这些发现表明，衰老、新陈代谢与心力衰竭严重程度之间存在复杂的关系，关于年龄的增长是否会影响“肥胖悖论”这一假说尚未证实。有研究显示[36]，在HFrEF和HFpEF中均存在“肥胖悖论”的现象，由于肥胖和心力衰竭之间的相互作用比较复杂，对于肥胖是否会增加心力衰竭患者的死亡风险以及是否能够改善心力衰竭患者的预后学术界尚存在一定的争议，目前还没有充分的证据支持这一假说，还有待进一步证实。

4 心力衰竭患者的肥胖管理

肥胖可以通过引起机体血流动力学改变、氧化应激水平提高、炎症反应发生、RAAS过度激活、心脏脂毒性及能量代谢改变对心脏产生不利的影响，导致心脏功能尤其是左心室舒张功能障碍，进而引起心力衰竭，尤其是HFpEF。然而另外一部分学者认为高BMI可以提供代谢储备从而有益于心力衰竭预后，目前有关减肥是否有利于心力衰竭患者的预后还缺乏大量的临床试验证据[33-35]。肥胖引起的血流动力学、心脏结构或功能改变是可逆的。通过饮食结构的调整、运动锻炼、减肥手术等可以对体重进行有效的干预和管理，通过上述措施可以减少促炎性因子的释放、调整机体血流动力学以及对血糖水平加以控制来改善心力衰竭患者的预后。通过锻炼或饮食结构调整减轻体重被认为是肥胖相关代谢性疾病最好的治疗方法，对于逆转心脏的结构和功能效果明显，能显著降低HFpEF等心血管疾病的发生风险。对于严重肥胖的患者可以通过减肥手术进行针对性的减肥，但对于超重和轻度肥胖的患者控制体重的进一步增加以及通过运动改善其心肺功能可能是更有效的目标。

5小 结

随着肥胖患病率的上升，心力衰竭的发病率也在逐年上升，肥胖和心力衰竭之间有密切的联系，其是心力衰竭的独立危险因素。严重的肥胖会引起机体血流动力学改变、由肥胖引起的相关神经激素改变和代谢异常也可能是肥胖导致心力衰竭发生的原因。相较于HFrEF,肥胖与HFpEF的关系更为密切。其中RAAS的过度激活、炎症因子的介导、机体能量代谢紊乱、心脏脂毒性等因素可能是肥胖诱发HFpEF的机制。更好地了解肥胖与心力衰竭的关系将进一步促进心力衰竭患者的后期诊断和治疗。