尤瑞克林联合桂哌齐特治疗大面积脑梗死的临床疗效探讨

陈志杰 祁 芳

1 福建省莆田市第一医院神经内科 351100； 2 莆田市秀屿区医院ICU

目前我国正处于人口老龄化的时代，脑梗死的发病率逐年升高，其致死率、致残率较高，严重危害人类的生存质量。2018年出版的《全国第三次死因回顾抽样调查报告》显示：脑血管疾病已超过恶性肿瘤、呼吸系统疾病和心血管疾病等的死亡率，居我国疾病死因首位，为136.64人/10万人。尤其是大面积脑梗死，是脑血管病中病情较凶险的一种，这部分患者就诊时，大多数失去溶栓的时间窗和适应证，同时面临可能发生梗死后出血或缺血再灌注损伤等问题，临床医生常感到棘手无策。近年我院神经内科采用尤瑞克林联合桂哌齐特治疗大面积脑梗死，其疗效可佳，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年5月我院神经内科收治的大面积脑梗死患者80例，按照治疗方法不同分为治疗组(n=40)和对照组(n=40)。治疗组男26例，女14例，年龄35～85 岁，平均年龄(52.0±10.0)岁，发病时间3～48h，梗死部位：颞叶3例，顶叶3例，额叶3例，小脑半球5例，额颞叶5例，额颞顶叶8例，基底节区13例；其中合并高血压21例，颈动脉粥样硬化8例，糖尿病11例。对照组男28 例，女12例，年龄38～82岁，平均年龄(54.0±11.0)岁，发病时间4～46h，梗死部位：顶叶2例，颞叶3例，额叶4例，小脑半球4例，额颞叶6例，额颞顶叶7例，基底节区14例；其中合并高血压18例，颈动脉粥样硬化12例，糖尿病10例。所有患者均签署知情同意书，两组患者性别、年龄、发病时间、梗死部位及合并症方面的资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)脑梗死诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准；(2)经头颅CT或MRI检查，梗死总面积≥20cm2或最大直径≥4cm，不存在梗死后出血。排除标准：(1)经脑梗死超早期静脉溶栓及使用动脉溶栓治疗者；(2)有心、肺、肝、肾等功能严重障碍病变者；(3)有凝血功能异常、有出血倾向的疾病者；(4)对尤瑞克林、桂哌齐特注射液药物过敏者；(5)治疗过程中因出现严重的药物不良反应或心、肺、肝、肾等功能严重障碍而中途退出的患者。

1.3 治疗方法 两组患者均按脑梗死诊疗指南进行规范治疗，两组均给予拜阿司匹林200mg/d抗血小板聚集，阿托伐他汀钙40mg/d调脂抗动脉硬化等基础常规治疗[1]，对照组给予马来酸桂哌齐特注射液(商品名克林澳，北京四环制药有限公司，国药准字H20020125)320mg/d静滴，改善脑循环治疗。治疗组在对照组基础上给予尤瑞克林(商品名凯力康，广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065)0.15PNA/d静滴治疗，两组患者均连续临床治疗2周。

1.4 观察指标 观察两组患者治疗前、后的临床疗效，分别记录治疗前和治疗2周后的NIHSS评分。通过SWI技术分析两组侧支循环微血管显示的改善情况，SWI侧支循环显示分级标准：0级：无侧支循环显示；1级：侧支血管仅覆盖梗死的部分区域；2级：侧支血管覆盖梗死的大部分范围。观察两组患者用药期间的不良反应，包括血压水平变化、恶心呕吐、腹泻、心悸、皮疹及监测用药前、后肝肾功能变化。

1.5 疗效判定 根据两组患者治疗前、后神经功能缺损程度评分(National institute of health stroke scale,NIHSS)进行疗效评定[2]。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；显效：NIHSS评分减少45%～90%，病残程度1～3级；有效：NIHSS评分减少18%～45%；无效：NIHSS评分减少17%以下或增加18%以上，死亡。总有效率=(基本痊愈+显效+有效)/总例数×100.00%。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%)〕

注：*与对照组对比，χ2=4.588，P<0.05。

2.2 两组治疗前、后SWI侧支血管显示分级比较 通过SWI分析，两组治疗前的侧支血管均显著减少或消失，两组间侧支血管显示分级无显著性差异。两组治疗后的侧支血管数目均有增多，治疗组侧支血管显示分级提高总例数33例(占82.50%)，对照组侧支血管显示分级提高总例数24例(占60.00%)，治疗组侧支血管显示分级提高的比率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前、后SWI侧支血管显示分级比较

注：*与对照组对比，χ2=4.943，P<0.05。

2.3 不良反应 两组患者均连续治疗2周，治疗组给药24h内出现1例血压下降10%，下降至110/65mmHg(1mmHg=0.133kPa)，1例出现一过性心悸、恶心，未予特殊用药处理，症状自行缓解。无出现皮疹、输液反应，无出现心、肝、肾功能损害及其他不良反应。

3 讨论

大面积脑梗死目前国内外尚无统一定义和诊断标准，国外较常用的诊断标准是：(1)CT显示梗死面积至少大于大脑中动脉供应区的2/3和或部分基底节区，有或无同侧大脑前动脉或大脑后动脉供应区梗死；(2)CT显示梗死面积大于大脑中动脉供应区的50%和DWI提示梗死体积>145cm3。2000年全脑血管病专题研讨会通过的脑卒中分型分期治疗建议草案规定为：大脑半球梗死超过1个脑叶、2个脑叶或以上，梗死直径在5cm以上为大面积，也有称梗死直径>4cm并波及2个脑叶以上者，或梗死面积≥20cm2，小脑梗死面积大于小脑面积的1/3。

大面积脑梗死是指脑动脉主干闭塞后导致该动脉供血区的脑组织坏死、软化，出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。这类患者就诊时大多数失去溶栓机会，将面临可能发生缺血再灌注损伤及梗死后出血，因此急性期的治疗显得刻不容缓，主要是控制缺血性脑水肿,尽早有效挽救缺血半暗带的缺血脑组织，开放并建立有效的侧支循环，改善和恢复缺血区的血液供应，防止再灌注损伤和继发脑出血而加重脑损伤。

侧支循环改善主要为局部血管扩张、血流速度增快及血管再生。目前改善侧支循环最具代表的新药就是尤瑞克林。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，通过激肽酶—激肽系统(KKS)发挥多种功能，能将激肽原转化为激肽(kinin)和血管舒张素(kallidin)，具有舒张作用，并可抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力，改善葡萄糖代谢，促进缺血组织血管再生，具有很强的选择性扩张缺血部位的细小动脉，而不会发生“盗血现象”，增加缺血组织的血流量，降低脑梗死面积的扩展。此外，正常情况下激肽在血浆的半衰期仅15～30s，无蓄积性，安全性高，不良反应较轻。桂哌齐特为新一代具有弱钙拮抗作用的内源性腺苷增效剂，具有扩张脑血管、改善梗死区的血供和促进细胞营养代谢的双重作用，被广泛应用于治疗急性脑梗死，有良好疗效和安全性[3]。

本文显示尤瑞克林在治疗大面积脑梗死中，具有良好的安全性和疗效。治疗组的症状改善总有效率为87.50%，明显高于对照组的67.50%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组侧支血管显示分级提高总例数33例(占82.50%)，对照组侧支血管显示分级提高总例数24例(占60.00%)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。

可以看出两种药物的药理有不同点，也有相同点，本文中显示，尤瑞克林联合桂哌齐特治疗比单用桂哌齐特治疗大面积脑梗死有更好的临床效果，较好地促进侧支循环的早期建立，并改善神经功能缺损症状。可能与脑侧支循环结构、开放的程度、次序有关。脑侧支循环分为三级，一级为Willis环，二级为经眼动脉逆流及软脑膜动脉吻合，三级为新生动脉血管。当颅内供血动脉发生急性或慢性狭窄及闭塞时，一级侧支循环首先开放，如果一级侧支循环无法提供足够的血流灌注，二级及三级侧支血管将会建立。一项大鼠局灶性脑缺血半暗带血流量影响的研究中发现[4]，尤瑞克林治疗后能立即增加部分急性脑梗死患者的早期侧支循环代偿并不导致盗血现象，能开启缺血区的二级侧支，增加脑缺血区软脑膜的血流灌注。诸多此类的研究还需要更大规模的实验来证实二级及三级侧支血管的开放。

目前评估侧支循环的影像学方法和评分系统还很不一致，传统血管造影术如DSA目前仍然是最好的观察侧支循环的方法，但实际临床上应用起来，困难重重。常规MRI与MRA技术能在早期对急性脑梗死进行诊断，但对病灶局部的血流灌注却不能较好显示，而磁敏感加权成像(SWI)则是近年研究的一种技术，相对于传统的常规MRI等更有优势，对血凝块、铁质、脱氧血红蛋白以及小静脉血管等顺磁性物质有更好的敏感特性，有助于观察梗死灶中央、周围的静脉结构的清晰显示，小静脉的清晰显示，则表明了侧支循环的建立良好，再灌注的形成，缺血区域的血液供应得到了一定恢复，而反应血流灌注及组织可存活情况是评估急性脑梗死的重要部分之一[5]。因此，SWI是一种更新的T2技术，对小静脉及血液代谢产物极为敏感，有望成为无创评价脑梗死发生、发展与治疗随访、判断预后的影像有效手段[6]。

综上所述，开放侧支循环能增加梗死区血液循环的灌注，并提高微循环的缺血耐受，从而减轻微循环障碍，使得药物最大限度地抵达缺血区。而手术直接干预侧支循环仍是存在争议的，仍需要大规模的研究证实。随着影像学技术日新月异的发展，随着研究的增多，必将制定出侧支循环评估的国际标准及更多类似尤瑞克林的药物。