孟鲁司特治疗呼吸道变应性疾病的研究进展

陈若瑜，宁博涵综述，彭 华审校

0 引 言

呼吸道变应性疾病以气道高反应、气道阻塞以及多种炎症细胞和炎症介质参与的气道炎症反应为主要特征［1-3］。其中，白三烯是重要的炎症介质，包括白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4）、白三烯C4（leukotriene C4，LTC4）、白三烯 D4（leukotriene D4，LTD4）、白三烯E4（leukotriene E4，LTE4）后三者又合称为半胱氨酸白三烯（Cysteinyl LTs，CysLTs）。它们通过与多种细胞细胞膜上的特异性白三烯受体（leukotriene receptor，LTR）结合，参与炎症细胞趋化、收缩气道平滑肌、增加血管通透性、气道重塑等多个重要环节，促进变应性疾病的发生与发展［4］。孟鲁司特（Montelukast）是一种选择性较高的白三烯受 体 拮 抗 剂（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作为一种安全有效的抗炎药物，已被推荐应用于多种炎症相关的呼吸系统疾病［5］。近年来，国内外已有大量实验研究和临床研究结果肯定了孟鲁司特在治疗呼吸道变应性疾病方面的疗效，这些疾病主要包括变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、支气管哮喘（bronchial asthma，BA）、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、嗜酸性粒细胞性支气管炎（non-asthmatic eosinophilic bronchitis，NAEB）等，本文针对孟鲁司特治疗呼吸道变应性疾病近年研究的相关进展进行综述。

1 白三烯及其受体概述

1.1 白三烯的主要来源白三烯是花生四烯酸的代谢产物，在炎症反应中发挥重要作用。白三烯可以由体内多种细胞产生，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、吞噬细胞等［5］。白三烯的合成主要依赖5-脂氧酶通路，细胞的磷脂双分子层在多种刺激物的作用下，由磷脂酶A2催化产生花生四烯酸，后者再由活化的5-脂氧酶催化产生不稳定的中间产物LTA4，再代谢生成 LTB4、LTC4、LTE4。由于 LTC4、LTD4和LTE4都含有半胱氨酸结构，因此三者又被合称为CysLTs［4］。

1.2 白三烯和LTR的生物学功能白三烯通过结合细胞膜上的特异性LTR而发挥作用。LTR按激活物不同分2种:LTB4激活的BLT受体和CysLTs激活的CysLT受体。BLT受体包括BLT1受体和BLT2受体两种亚型，BLT1受体是LTB4的高亲和力受体，主要在白细胞上表达。BLT1受体的主要功能是通过与其配体结合参与白细胞尤其是中性粒细胞的化学趋化，从而促进炎症反应的发生与发展。BLT2为低亲和力受体，其功能可能与T细胞免疫有关。CysLT受体为G蛋白耦联受体，根据其对经典拮抗剂（如孟鲁司特等）的敏感性不同可分为CysLT1受体和CysLT2受体，敏感者定义为CysLT1受体，不敏感者定义为CysLT2受体。CysLTs参与呼吸道变应性疾病的发病过程主要是通过与CysLT1受体结合，发挥收缩气管、增加血管通透性、促进粘液分泌、促进气道重塑等作用［4］。目前缺乏CysLT2受体的选择性拮抗剂，所以对它的研究相对较少。

2 孟鲁司特与呼吸道变应性疾病

2.1 孟鲁司特的作用靶点孟鲁司特是CysLT1受体的选择性拮抗剂，其经典的抗炎机制主要是通过与CysLTs竞争结合CysLT1受体来抑制由CysLTs介导的炎症反应。但近年来的研究表明，除了与CysLT1结合发挥抗炎作用外，孟鲁司特还可通过抑制活化的5-脂氧酶从而减少白三烯的产生、抑制人单核细胞/巨噬细胞系中核因子-κB的活化、减少促炎蛋白基因的转录、拮抗P2Y受体相关的信号通路以抑制核苷酸介导的中性粒细胞活化、抑制嗜酸性粒细胞的黏附等多种途径来发挥有效的抗炎作用［6］。

2.2 孟鲁司特与ARAR是一种常见的呼吸道变应性疾病，表现为打喷嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻痒，伴有流泪、眼痒等，严重影响患者的日常生活、工作和学习［7］。目前的药物治疗中包括抗组胺药、鼻内皮质类固醇、LTRA 等［8，43］。白三烯是AR发病过程中的重要炎症介质，因而拮抗LT受体成为了临床上治疗AR的重要靶点。国内外的研究者们针对LTRA治疗AR进行了大量探究性实验。2014年，土耳其科学家做的一项动物实验研究探究了泼尼松龙、孟鲁司特、抗IgE抗体治疗AR模型大鼠的疗效，发现这三种药物都能不同程度地降低血清IL-4和白三烯的水平，但孟鲁司特治疗组的效果更显著［9］。另外一项动物实验证实孟鲁司特可以显著降低AR小鼠鼻组织中IL-13的表达［10］，而IL-13在IgE合成、杯状细胞增生、黏液分泌等过程中发挥重要作用，是AR发病过程中极为重要的细胞因子之一。因此，孟鲁司特治疗AR的机制，除了阻碍CysLT与受体结合外，可能还与它能有效减少IL-4、IL-13等炎症因子的浓度，从而抑制炎症细胞间的信号传导有关。这些实验结果为明确孟鲁司特的抗炎机制和开发孟鲁司特其他药用价值提供了重要依据。

自孟鲁司特应用于临床以来，其治疗AR的疗效得到了越来越多试验结果的肯定。人们认识到孟鲁司特尤其可以改善AR患者鼻塞、流涕、鼻痒等症状［7］。近年来，研究者们在孟鲁司特与其他药物联用方面展开了一系列临床研究。2018年的一项临床Ⅲ期试验比较了单独使用孟鲁司特和将其与左西替利嗪联用的临床疗效和安全性［11］，结果表明孟鲁司特联合左西替利嗪较单独使用孟鲁司特治疗AR更能显著降低患者白天鼻症状评分。一项孟鲁司特治疗AR的Meta分析表明［12］，孟鲁司特和抗组胺药物都有助于改善AR患者的鼻部症状，孟鲁司特治疗的总体效果虽弱于抗组胺药，但孟鲁司特控制夜间症状的效果较抗组胺药显著，而联用两药较单独用药更能改善患者的日间症状，由此可见，孟鲁司特控制AR患者的日间症状和夜间症状疗效肯定，抗组胺药物与白三烯受体拮抗剂的疗效相互补充，两药联用治疗效果明显优于单独用药。此外，孟鲁司特与糖皮质激素联用的疗效也是值得肯定的。有学者进行了为时8周的临床观察，结果显示联用两药的患者生活质量改善更为显著［13］。另外，研究者们还观察了孟鲁司特与其他非现有指南推荐药物联用的临床效果，疗效也得到了肯定。2017年有研究者将孟鲁司特钠与布拉酵母菌联用治疗AR，治疗后发现孟鲁司特与布拉酵母菌联用与单独使用孟鲁司特相比，患者的鼻部症状评分显著降低［14］。孟鲁司特联合中药玉屏风散治疗AR，与单独使用孟鲁司特相比，联用两药更能升高患者血清内IgA、IgG水平，降低IgE、IL-6、IL-17、IL-23水平，提示孟鲁司特联合中药玉屏风散较单独使用孟鲁司特更能增强患者的免疫调节能力、抑制炎症反应［15］。因此，孟鲁司特治疗AR的疗效确切，联合抗组胺药、吸入性糖皮质激素、中药等药物治疗AR可有效改善患者鼻部症状、提高患者生活质量，效果优于单独用药。

2.3 孟鲁司特与BABA是一种慢性呼吸道疾病，其特征主要是气道慢性炎症、气道高反应性以及气道重构。在众多参与BA发病的炎症因子中，CysLTs是目前已知的最强有力的气管收缩因子，另外它还可以增加毛细血管通透性、促进黏液分泌、刺激平滑肌增生等。在BA的发生与发展过程中起到重要作用［16］。LTRA类药物孟鲁司特因能够改善哮喘症状、抑制气道炎症反应且副作用小而被推荐应用于临床，可单独或结合其他BA控制药物一起使用。目前，孟鲁司特治疗BA的具体机制还处于探索阶段。2016年的一项动物实验结果表明孟鲁司特可减小BA模型小鼠支气管管壁厚度、下调促进气道重塑的Th17细胞数目，显著减轻了哮喘小鼠的气道重塑［17］。Tenero等［18］发现将孟鲁司特加入轻微BA患儿的治疗中，可显著减少气道胶原沉积，从而改善气道重塑。另外，孟鲁司特还可抑制嗜酸性粒细胞导致的上皮细胞向间叶组织细胞的转化［19］，抑制该通路也是其改善BA患者气道重塑的机制之一。孟鲁司特在治疗BA方面的积极作用还可能与其可以有效减少气道内嗜酸性粒细胞的数目，从而有效减轻嗜酸性粒细胞相关的炎症反应有关［18］。因此，孟鲁司特控制BA的机制可能还包括其能下调相关炎症细胞的数目、抑制气道胶原沉积和间叶组织增生等。这些研究结果肯定了孟鲁司特抑制气道重塑和缓解嗜酸性粒细胞炎症的功效，有助于对孟鲁司特治疗BA机制的进一步理解，从而更能有针对性的用药，改善患者的长期预后。

越来越多的研究支持将孟鲁司特单独运用于早期轻度BA的控制，已有综述总结了单独使用孟鲁司特控制儿童轻度BA的临床效果，肯定了其卓越的疗效、安全性及良好的依从性。近年来进一步的研究表明孟鲁司特较布地奈德鼻喷雾剂更有助于控制日间症状和改善肺功能［20］。还有研究表明孟鲁司特可有效控制每月发作1～4次之间的学龄前BA患儿的症状［21］。可见，孟鲁司特在早期轻度BA的治疗中更有优势，既有确切的疗效，也有更好的依从性和安全性。但是，关于孟鲁司特是否能控制BA的恶化还存在争议。2014年一篇Meta分析结果支持孟鲁司特可以控制部分患者的BA恶化［22］，另有一项日本研究观察到在BA恶化的常规治疗基础上，辅助以静脉注射孟鲁司特，结果发现患者的肺功能较对照组得到显著改善［23］。但是近期的实验研究也存在否认孟鲁司特可以控制BA恶化的观点，认为口服孟鲁司特对2～5岁儿童的重症BA并无疗效［24］。日本学者观察到孟鲁司特控制BA恶化的良好效果是否可能与孟鲁司特的给药方式有关，对于孟鲁司特是否能有效控制BA的恶化尚存在争议，进一步的深入研究可望能探索孟鲁司特控制恶化BA的最佳剂型和确切疗效。

如前所述，孟鲁司特可通过多种机制发挥抗炎作用，无论是在降低炎症相关细胞因子的浓度还是下调炎症细胞数目方面都具有显著效果。但对于大部分BA患者来说，单一用药往往不足以控制症状，故对比孟鲁司特与不同药物联用的效果，对优化治疗方案及减少用药副作用都有极大帮助。近年来，也有较多对孟鲁司特与其他药物联用治疗BA的临床研究。将孟鲁司特或吸入型糖皮质激素联合β2肾上腺素能受体激动剂同样都能显著降低患者血清IL-5水平，减少哮喘发作次数，改善患者肺功能［25］。而β2肾上腺素能受体激动剂与孟鲁司特联用安全性较与糖皮质激素联用更好。将多索茶碱和噻托溴铵分别作为吸入型糖皮质激素控制BA的辅助治疗用药，研究发现吸入型糖皮质激素联合孟鲁司特或多索茶碱更能有效改善轻到中度BA患者肺功能［26］。吸入型糖皮质激素联合孟鲁司特较联合多索茶碱或噻托溴铵更能改善患者的日间症状［27］。另外，孟鲁司特联合4型磷酸二酯酶抑制剂罗氟斯特治疗中重度BA、联合中药玉屏风散治疗儿童BA的疗效也得到了研究结果的肯定［28-29］。由此看来，无论是将孟鲁司特与糖皮质激素联用还是与其他非糖皮质激素类药物联用，在降低炎症因子浓度、改善患者肺功能、缓解患者症状等方面都有较好效果。

2.4 孟鲁司特与CVACVA是以咳嗽为主要症状的特殊类型哮喘，其病理生理特征大多与哮喘相似，包括嗜酸性粒细胞炎症、气道重塑、气道高反应性等，近年来其发病率呈上升趋势，严重影响患者的日常生活。CysLTs在CVA的发病机制中发挥重要作用。孟鲁司特作为CysLT1受体拮抗剂，可以减少CVA豚鼠模型支气管中的嗜酸性粒细胞浸润，从而缓解咳嗽症状［30］。早年已有小样本量的临床实验发现其可改善CVA患者的咳嗽症状并降低咳嗽敏感性［31］，服药1周即可发挥镇咳作用，在服药四周时疗效达最佳。但是关于孟鲁司特止咳的机制，目前的研究尚未得出明确的结论。CVA患者在使用孟鲁司特后，血清中的嗜酸性粒细胞减少，但患者的气道反应性并未发生改变，故研究者主张将孟鲁司特的止咳的机制归功于其抗炎作用而非支气管扩张作用［32］，还有实验结果表示LTRA治疗CVA的机制主要是其降低了患者支气管平滑肌上咳嗽受体的敏感性［33］。

CVA是对支气管扩张治疗敏感的慢性咳嗽［31］，故目前治疗CVA的药物主要还是吸入型糖皮质激素。但有研究表明，将孟鲁司特与糖皮质激素联合运用治疗CVA较单独使用糖皮质激素更能有效降低肺部TNF-ɑ、IL-6、C-反应蛋白水平［34-35］，还有研究结果表明单独使用孟鲁司特控制儿童CVA的效果优于单独使用糖皮质激素，且患儿依从性更好［36］。由此可见，孟鲁司特可通过减少血清中嗜酸性粒细胞数目、降低支气管平滑肌上咳嗽受体敏感性、减少炎症介质浓度等机制缓解CVA患者的咳嗽症状，但目前关于孟鲁司特治疗CVA的临床研究相对较少，其确切疗效还有待更多研究结果证实。

2.5 孟鲁司特与NAEBNAEB是慢性咳嗽的重要病因，严重影响患者的生活质量。NAEB与哮喘一样具有典型的气道嗜酸性粒细胞性炎症，但与哮喘不同的是，NAEB不存在支气管痉挛和气道高反应［37］。另外，与哮喘的鉴别点还在于NAEB支气管上皮组织中有高度活跃的肥大细胞［38］。LTRA类药物孟鲁司特除可有效降低气道中嗜酸性粒细胞的水平外，还可稳定肥大细胞，抑制其脱颗粒，从而抑制相关的炎症反应［18，39］。一项初步探究实验表明用孟鲁司特辅助吸入型糖皮质激素治疗NAEB［40］，可以显著降低气道嗜酸性粒细胞数目，改善咳嗽视觉模拟量表评分。联合应用布地奈德鼻喷雾剂和孟鲁司特治疗NAEB［41］，则可改善患者肺功能，降低IL-5水平，显著改善气道炎症并缩短咳嗽消失时间。由此可见，孟鲁司特可缓解NAEB患者的气道炎症反应，与糖皮质激素联用还可进一步改善患者的咳嗽症状，对治疗NAEB有良好的疗效。

目前治疗CVA和NAEB这两种疾病的药物主要还是以糖皮质激素为主，但孟鲁司特在抗炎和止咳方面的效果显著，其治疗这两种疾病的机制和疗效仍值得更多深入研究。

3 结语与展望

综上，孟鲁司特在AR、BA等呼吸道变应性疾病的治疗中有重要地位，其机制不仅在于它能与白三烯竞争CysLT1型受体，直接抑制白三烯作用，从而抑制呼吸道变应性疾病的炎症反应，而且还在于它能降低炎症相关细胞因子的水平、减少嗜酸性粒细胞的浸润、稳定肥大细胞、改善气道重塑等作用。这些机制方面的研究和探索有利于明确抗白三烯药物在过敏性气道炎症中的作用和疗效。随着人们对孟鲁司特实验探究的深入，孟鲁司特在临床上的应用方案也受到了越来越多的关注和重视。孟鲁司特辅助糖皮质激素治疗AR和BA的方案在临床上已被广泛应用，且其对于CVA和NAEB的咳嗽症状的控制，效果令人满意。另外，单独应用孟鲁司特控制儿童轻度BA、孟鲁司特联合抗组胺药治疗AR、联合其他非糖皮质激素类药物控制呼吸道变应性疾病患者症状的疗效得到了许多临床试验结果的认可，并且有助于减少长期服药带来的的副作用。孟鲁司特治疗呼吸道变应性疾病的疗效值得肯定，对于其抗炎机制的探究有助于发掘孟鲁司特其他潜在的临床价值，为改善现有治疗方案和开发其新用途提供思路。