伊立替康联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌患者的效果

桑志坤

凌源市中心医院肿瘤科 (辽宁凌源 122500)

结直肠癌是继肺癌、胃癌后最常见的恶性肿瘤。全球每年确诊的结直肠癌患者不低于100万，其中近50%的患者在确诊时已进展为晚期，且20%～25%的患者伴有转移[1]。复发与转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。化疗是延长晚期结直肠癌患者生存时间的重要措施。晚期结直肠癌的一线化疗方案是以5-FU为基础的FOLFOX方案，有效率约为50%[2]。对于一线化疗方案失败的晚期结直肠癌患者常选择二线治疗方案。本研究旨在探讨伊立替康联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月至2017年9月我院收治的98例晚期结直肠癌患者作为研究对象，随机分为对照组和试验组，各49例。试验组男28例，女21例；年龄35～73岁，中位年龄51.6岁；结肠癌27例，直肠癌22例。对照组男27例，女22例；年龄38～71岁，中位年龄50.8岁；结肠癌29例，直肠癌20例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；血常规、尿常规、肝肾功能、心电图检查结果无明显异常；经一线FOLFOX化疗方案治疗失败；不存在化疗禁忌证；预计生存期3个月以上。排除标准：合并其他部位肿瘤的患者。

1.2 方法

对照组第1天静脉滴注伊立替康(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113414)180 mg/m2；第1、2天静脉推注5-FU(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593)400 mg/m2，然后以静脉泵注的方式44 h持续给药1 200 mg/m2，每2周为1个治疗周期，共治疗6个周期。在整个治疗期间，应用亚叶酸钙片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000418)15 mg，1次/d，口服治疗。

试验组第1天静脉滴注伊立替康180 mg/m2，2 h后静脉推注雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325)2.5 mg/m2，每2周为1个治疗周期，共治疗6个周期。

化疗前，两组均实施预防性止吐处理，在化疗过程中患者若发生Ⅳ度消化道反应和骨髓抑制，用药剂量酌情减量20%。

1.3 临床评价

按照1997年WHO提出的实体瘤疗效评价标准评估两组的近期治疗效果，包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展4个等级；按WHO抗癌药物毒性反应标准评估不良反应发生情况，分为0～Ⅳ度；每2个月随访1次，记录疾病进展时间。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组近期临床疗效比较

对照组部分缓解26例(53.1%)，稳定15例(30.6%)，进展8例(16.3%)；试验组完全缓解1例(2.0%)，部分缓解35例(71.4%)，稳定7例(14.3%)，进展6例(12.2%)；两组近期疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组不良反应发生情况比较

两组均发生恶心呕吐、中性粒细胞减少、腹泻、黏膜炎、转氨酶升高、贫血、乏力等不良反应。试验组均为Ⅰ～Ⅱ度，对照组出现4例Ⅲ度以上的中性粒细胞减少和乏力，其余均为Ⅰ～Ⅱ度。经对症治疗后症状均缓解，未发生因不良反应退出治疗的情况，无治疗引起的相关性死亡。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组生存情况分析

两组均随访至2018年8月，试验组疾病进展中位时间为7.4个月(2.3～12.6个月)，对照组疾病进展中位时间为6.9个月(1.8～11.5个月)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来，我国结直肠癌患者的发病率呈不断上升趋势。晚期结直肠癌患者手术治疗的效果多不理想，有效的化疗可将患者的生存时间延长2年左右[3]。一线化疗方案是以5-FU为主的FOLFOX方案，而对于5-FU耐药的患者则需改为二线方案，因为继续使用5-FU方案治疗的疗效并不会增加。

目前，针对晚期结直肠癌患者，多选择以伊立替康为主的二线化疗方案，治疗有效率为4%～10%，无进展生存时间为2.6～3.9个月[4]。伊立替康是一种典型的Topo-Ⅰ抑制剂，其能在体内代谢成为DNA-Topo-Ⅰ复合体强效结合的SN-38，从而对肿瘤细胞DNA产生不可逆的破坏。雷替曲塞是新型的特异性胸腺嘧啶合成酶抑制剂，在体内通过叶酸基聚谷氨酸合成酶的作用代谢为多种对胸苷酸合成酶具有强效抑制作用的多聚谷氨酸类化合物，进而干扰肿瘤细胞DNA的合成。5-FU作用于胸苷酸合成酶，但是与雷替曲塞联合应用并不会引起交叉耐药[5]。此外，雷替曲塞对结肠癌肿瘤细胞的活性在一定程度上优于5-FU。有研究表明，5-FU联合亚叶酸钙治疗晚期肠癌患者能达到单用雷替曲塞治疗的效果[6]。伊立替康与雷替曲塞通过不同的抗肿瘤机制发挥协同抗肿瘤作用，联合应用时疗效会叠加。一项Ⅱ期临床研究表明，采用伊立替康联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌患者的有效率为27%，疾病控制率为56.2%[7]。本研究结果显示，试验组的近期疗效明显优于对照组，试验组的疾病进展中位时间略长于对照组。

化疗药物的毒性反应是制约肿瘤患者治疗依从性的主要原因。应用雷替曲塞治疗的毒性反应明显减轻。但是有Ⅱ期临床研究表明，伊立替康联合雷替曲塞方案会引起Ⅲ～Ⅳ度腹泻，甚至导致患者死亡[2]。伊立替康具有剂量限制性毒性的特点，5-FU对心脏的毒性反应较大，对于合并心脏疾病的患者建议选用雷替曲塞。本研究中患者的不良反应较轻，仅对照组出现4例Ⅲ度以上的中性粒细胞减少和乏力，且经对症治疗后症状均缓解，未发生因不良反应退出治疗的情况，无治疗引起的相关性死亡。

综上所述，伊立替康+雷替曲塞是晚期结直肠癌患者较满意的二线化疗方案，近期疗效显著。