从胰岛素制剂理化特性探讨胰岛素泵优化治疗

刘涛，姬秋和

空军军医大学西京医院内分泌科，陕西 西安 710032

自从1979年首台胰岛素泵——丹纳泵问世以来，胰岛素泵治疗已使全球近百万糖尿病患者受益。尽管胰岛素泵技术不断突飞猛进，但在临床应用中仍存在诸如管路堵塞、漏液、感染、胰岛素稳定性不理想等问题。本文将讨论胰岛素泵的临床应用现状与优势、潜在问题及胰岛素制剂的选择，目的是帮助临床医生和患者更合理地使用及管理胰岛素泵治疗。

1 胰岛素泵的临床应用现状及优势

40年来，胰岛素泵技术和胰岛素制剂日新月异。2016年美国内分泌协会《成人持续皮下胰岛素输注指南》[1]指出，2012年糖尿病专科门诊中56%的成年1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者使用持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)，即胰岛素泵治疗，其血糖控制优于每日多次胰岛素注射(multiple daily insulin injections,MDI)的患者。对我国长期使用胰岛素泵的患者调查数据[2]显示，44%为T1DM患者，54%为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，其余2%为其他原因引起的糖尿病患者。约有3000家中国医院开展了胰岛素泵治疗，据推测接受短期胰岛素泵治疗的患者已超过百万。尽管胰岛素泵设备和耗材花费不菲，但由于其可更好地控制血糖，减少低血糖风险，提高患者生活质量等优势，在需要接受MDI治疗的糖尿病患者中越来越受欢迎。在我国，使用胰岛素泵的T2DM患者甚至已经超过T1DM患者。

众多临床研究提示，对于T2DM患者，CSII控制血糖的效果较MDI更显著，且低血糖风险显著降低，胰岛素用量减少[3-5]。多中心随机对照研究[3]显示，对于MDI血糖控制不佳的T2DM患者进行为期2个月的剂量优化，然后随机接受CSII或继续MDI治疗。经6个月治疗，CSII组的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)降幅显著大于MDI组(1.1%vs0.4%，P＜0.0001)，且CSII治疗组更多比例患者HbA1c≤8%(55%vs28%，P＜0.0001)，CSII组胰岛素剂量更少(97IUvs122IU，P＜0.0001)。作者认为，对于MDI控制不佳的T2DM患者，CSII是安全和有价值的治疗方式选择。CSII可获得更好血糖控制的可能原因为基础成分胰岛素在皮下组织吸收的变异性小，24h胰岛素浓度稳定，也可能得益于因胰岛素泵使用方便而增加了患者依从性。荟萃分析[4]显示，与MDI相比，CSII显著减少整体胰岛素用量[-0.25IU/kg(-0.31～-0.19)]。而且，该分析还发现，对于血糖控制较差和基线胰岛素用量较高的患者，CSII控制血糖的效果较MDI更好，且基线时胰岛素剂量越高者，接受CSII治疗时胰岛素剂量的减低幅度越大。

CSII不仅疗效确切，而且在降低低血糖风险方面，同样具有优势。中国研究[5]显示，CSII组低血糖发生率明显低于MDI组(1.63%vs5.94%，P＜0.01)。此外，CSII治疗的达标时间显著缩短[(5.44±2.22)dvs(6.90±2.10)d]。提示需要长期接受每日多次胰岛素治疗的T2DM患者，采取胰岛素泵治疗的低血糖风险显著更低。低血糖、体重增加是胰岛素治疗的主要不良反应，所有这些因素都会增加心血管疾病和胰岛素抵抗的风险。因此，对T2DM患者而言，使用节省胰岛素剂量的CSII治疗势必会带来长期获益。

在T1DM患者中，胰岛素泵治疗的经验更为丰富，与MDI治疗相比，优势明显。2016年发表的一篇综述总结了大量近年来发表的文献，认为对于成人和儿童T1DM患者，CSII治疗可获得比MDI治疗更好的血糖控制，同时可减少胰岛素用量，降低低血糖风险[6]。纳入22项研究的荟萃分析[7]显示，T1DM患者CSII治疗期间的严重低血糖发生率显著低于MDI治疗[RR 4.19(2.86～6.13)]，MDI治疗中严重低血糖发生率最高和糖尿病病程最长的患者使用CSII的获益最多(P＜0.001)。这意味着有望通过CSII解决强化降糖带来的严重低血糖风险增加的问题，有利于解除患者对胰岛素治疗的担忧。一项研究[8]比较了CSII和MDI对黎巴嫩青少年T1DM患者生活质量的影响。结果发现，与MDI相比，CSII治疗者的HbA1c水平更低(P＜0.001)，健康感知更好(P=0.029)，生活满意度更高(P=0.002)，疾病影响更小(P=0.002)，对疾病的担忧也更少(P=0.029)，CSII组总体生活质量评分显著高于MDI组(P=0.001)。提示青少年T1DM患者使用CSII可获得更好的代谢控制和更高的生活质量。多数糖尿病专家认为社会心理问题对糖尿病患者的远期预后具有重要决定意义。尽管短期治疗成本有所增加，但CSII可提高患者生活质量/患者满意度，最终结果很可能是患者预后的显著改善。目前已广泛推荐将CSII用于成年和儿科T1DM患者[1,2]。

2 胰岛素泵使用中面临的技术问题和解决方案

随着对胰岛素泵血糖管理优势的认识提高和胰岛素泵技术的改进，胰岛素泵的用户正在迅猛增加。但胰岛素泵使用过程中仍存在一些技术问题，最常见的技术问题为输注装置堵塞和漏液等。由于胰岛素泵中使用的通常为短效胰岛素和速效胰岛素类似物，很少在局部皮下组织形成胰岛素储存库。因此，如果输注装置堵塞，就会导致胰岛素输注失败，进而就会使血糖在短时间内急剧升高。如未及时发现和处理，甚至会诱发糖尿病酮症酸中毒等严重代谢障碍[9]。故必须给予足够重视。

胰岛素稳定性问题(胰岛素沉淀或结晶)是导致输注管路堵塞和胰岛素输注失败的重要促发因素[9,10]。在CSII期间，胰岛素较长时间储存于储药器中，受不同环境因素的影响，可能引起胰岛素分子构象和(或)性质改变，导致胰岛素等电点沉淀或胰岛素纤维化，从而增加管路堵塞风险。此外，pH改变、暴露于较高温度、震荡和(或)接触疏水表面都可能诱导胰岛素构象改变，导致胰岛素沉淀、化学降解和(或)纤维化。在纤维化过程中，胰岛素分子异常折叠和相互黏附，形成大分子量纤维，可能影响胰岛素输注。当药剂的pH变为酸性时，则可能发生等电点沉淀[11,12]。

等电点沉淀是指当溶液的pH处于蛋白质的等电点时，蛋白质分子主要以两性离子形式存在，其分子净电荷为零(即正负电荷相等)，此时蛋白质分子颗粒在溶液中因没有相同电荷的相互排斥，分子相互之间的作用力减弱，其颗粒极易碰撞、凝聚而产生沉淀，所以蛋白质在等电点时，其溶解度最小，最易形成沉淀物[13]。目前CSII中使用的速效胰岛素类似物分子结构和化学成分不同，故等电点(一般介于pH 4.5～6.5之间[12])不同。当胰岛素制剂pH值降低至接近等电点时，就会发生等电点沉淀。在使用胰岛素泵给药过程中，pH值通常会发生微小幅度的降低(如储药器中pH为7.4，导管末端为7.2)，提示pH值变化主要发生在输注部位。而且在使用期间，由于二氧化碳不断渗入，也会使导管内溶液不断酸化，pH值逐渐趋于等电点。此外，输注部位感染也会导致pH值降低。胰岛素制剂的pH值降低会使其逐渐接近等电点，进而发生等电点沉淀。等电点沉淀将改变胰岛素的药代动力学性质，如推迟起效时间和延长作用时间，使血糖水平的变异性增加，严重时甚至导致输注导管堵塞[14]。

鉴于胰岛素泵管路堵塞可能造成严重代谢异常，故为了降低堵塞风险，应尽量选择理化性质稳定、等电点低、不易产生沉淀或结晶、纤维化的胰岛素制剂。同时加强胰岛素泵使用培训，定期更换输液管、储药器，经常轮换注射部位等[11]。

3 速效胰岛素类似物在泵中使用的优势

《中国胰岛素泵治疗指南(2014年版)》推荐在胰岛素泵中使用速效胰岛素类似物或短效人胰岛素，并认为速效胰岛素类似物效果更佳，中、长效、预混胰岛素等不能用于胰岛素泵治疗[2]。

多项研究[15-18]显示，与短效人胰岛素相比，速效胰岛素类似物用于CSII治疗达标更快，血糖控制更优，低血糖风险和胰岛素用量更低，且更少发生结晶化。其中在纳入40项国内研究、包含累计3482例患者的一项荟萃分析[15]结果发现，无论是基础-餐时(basal-bolus,BB)胰岛素注射还是CSII治疗，门冬胰岛素组早、午、晚餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平均低于常规人胰岛素组，且门冬胰岛素组血糖达标更快，低血糖风险更低(P＜0.05)，胰岛素日剂量更低。这意味着对于中国糖尿病患者而言，使用门冬胰岛素的CSII治疗在控制餐后2hPG、缩短血糖达标时间、降低低血糖风险和节约胰岛素剂量等方面均较常规人胰岛素更有优势。一项对T1DM患者的研究[17]结果显示，7周的门冬胰岛素或可溶性人胰岛素在CSII治疗中均可有效维持良好的血糖控制且耐受性良好，但门冬胰岛素组在储药器[(0.3±0.3)vs(1.1±0.4)，P≤0.05]和导管内[(0.3±0.3)vs(0.7±0.4)，P≤0.05]结晶化更少。Bode等[18]的另一项对146例成年T1DM患者的研究显示，门冬胰岛素组、常规人胰岛素组和谷赖胰岛素组在降低HbA1c水平方面，三组没有显著差异，但门冬胰岛素组晚餐后90min血糖控制优于常规胰岛素和谷赖胰岛素组(P=0.019)，常规胰岛素组凌晨2:00血糖低于门冬胰岛素组和谷赖胰岛素组(P=0.002)。在3个月的治疗期间内，门冬胰岛素组无夜间低血糖的患者比例高于常规胰岛素和谷赖胰岛素组(分别为41%、20%、25%)。提示门冬胰岛素有效降低血糖的同时，低血糖风险少。上述中外研究结果均支持胰岛素泵治疗指南中的建议，即CSII中使用速效胰岛素类似物更为有效和安全。

门冬胰岛素作为速效胰岛素类似物之一，在减少胰岛素泵管路堵塞和胰岛素稳定性方面的表现更为突出。这些优势主要源于含锌制剂更为稳定，以及其等电点低、不易形成沉淀的特性。

门冬胰岛素为含锌胰岛素制剂，锌作为稳定剂已广泛应用于胰岛素制剂中，其目的是增加胰岛素的稳定性，有利于胰岛素结合成六聚体，并可减少胰岛素纤维化[12,19]，从而达到增加胰岛素稳定性和减少管路堵塞的目的。目前含锌胰岛素制剂包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素、所有人胰岛素以及生理分泌的胰岛素；无锌胰岛素制剂为谷赖胰岛素，是利用表面活性剂聚山梨酯20作为稳定剂[20]。Senstius的研究[21]中将门冬胰岛素于(37±2)oC储药器中保存不超过7天，并暴露于稳定每日24h机械震荡等模拟最差CSII临床使用条件下，评估门冬胰岛素的稳定性和效力。结果发现7天时门冬胰岛素保持≥99%的效力，pH值、转化产物或防腐剂均与对照组无显著差异，且未见发生纤维化或沉淀。证实门冬胰岛素具有很好的稳定性。

此外，不同胰岛素制剂一般具有不同的等电点，理论上，等电点越低，在pH值降低过程中产生沉淀越晚。门冬胰岛素等电点低，稳定性良好，不易形成沉淀。一项研究[14]比较了门冬胰岛素、赖脯胰岛素和常规人胰岛素逐渐发生沉淀的pH值(等电点分别为5.1、5.4和5.65)。结果显示，使门冬胰岛素、赖脯胰岛素、常规人胰岛素发生10%沉淀的pH值分别为5.90、6.41、6.18；使门冬胰岛素、赖脯胰岛素、常规人胰岛素发生90%沉淀的pH值分别为5.67、6.30、5.95。由于不同胰岛素的等电点不同，门冬胰岛素达到10%沉淀所需H+当量最高(5.49nmol/μL)，赖脯胰岛素和常规人胰岛素几乎相同，分别为4.46nmol/μL和4.32nmol/μL。暴露于富含二氧化碳环境导致的胰岛素沉淀顺序与使用稀释HCl降低pH过程中检测的三种产品的沉淀顺序相同。这就意味着门冬胰岛素对抗等电点沉淀的能力最强，其次为常规人胰岛素，赖脯胰岛素最弱。Poulsen等[22]的另一项研究中，通过加入稀释的HCl降低pH值，使用反相高效液相色谱方法检测具有相同等电点(均为5.1)的门冬胰岛素和谷赖胰岛素发生等电点沉淀的程度。结果发现，使50%的门冬胰岛素和谷赖胰岛素发生沉淀的pH值分别为5.86和6.64，诱导50%的胰岛素发生等电点沉淀所需H+的数量分别为5.27nmol/μL和4.14nmol/μL，即谷赖胰岛素较门冬胰岛素更早发生等电点沉淀。

上述Poulsen的两项研究提示，在赖脯胰岛素、常规人胰岛素、谷赖胰岛素和门冬胰岛素的比较中，随着胰岛素溶液向酸性转化，门冬胰岛素都是对抗等电点沉淀能力最强和产生沉淀最晚的一个。这是由于门冬胰岛素等电点低、自身pH值更低而决定的[14,22]。可见，在上述胰岛素泵常用的胰岛素制剂中，门冬胰岛素产生沉淀的倾向性最低，最不易发生管路堵塞。在一项在T1DM患者中使用胰岛素泵的研究结果也显示，门冬胰岛素治疗患者中无法解释的高血糖和(或)导管堵塞的发生率均低于谷赖胰岛素[23]。

基于充分的临床研究证据，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)分别于2009年5月、2008年4月和2010年3月批准将门冬胰岛素用于妊娠合并糖尿病、2岁以上儿童及青少年糖尿病患者和老年糖尿病患者。广泛的适用人群是对门冬胰岛素疗效和安全性的又一佐证。

随着胰岛素泵的深入临床应用，在糖尿病管理过程中，需要重视胰岛素泵堵管等机械问题。速效胰岛素——尤其是门冬胰岛素，因其本身的理化特性，可用于更广泛人群，包括妊娠合并糖尿病、儿童及青少年糖尿病患者、老年糖尿病患者，在有效控制血糖的同时、显著降低低血糖发生风险，且结晶更少，堵管发生率更低，在胰岛素泵治疗中更具优势。