自噬相关基因Beclin1和LC3与子宫内膜异位症的研究进展

孔志伟，姚婷婷

(1.佛山市南海区妇幼保健院妇科，广东 佛山528200； 2.中山大学孙逸仙纪念医院妇科，广州510000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)指有激素反应活性的子宫内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而导致一系列临床表现的常见妇科疾病，影响全世界10%～15%的女性[1]。近年来，EMs的发病率呈明显上升趋势，据统计，全球约1.76亿女性患有与EMs相关的盆腔疼痛和不孕症[2]。目前，关于EMs的发生机制仍存在争议，陆续有学者提出解释EMs的假设，如经血逆流学说、化生学说、诱导学说、遗传学说、免疫学说、炎症学说以及在位子宫内膜学说等[3]。其中，20世纪20年代由Sampson[4]提出的月经血逆流学说被普遍接受，该学说指出月经期脱落的有活性子宫内膜碎片可通过输卵管蠕动逆流离开子宫进入腹腔，随后侵入腹腔组织种植生长，导致EMs发生。随着微创手术及腹腔镜技术的广泛应用，对EMs的研究逐渐深入，有研究发现，80%～90%的育龄期妇女存在经血逆流，但仅有10%～15%发展为EMs，经血逆流无法解释盆腔外EMs，如皮肤表面发生的异位病灶[5]。郎景和[6]提出的“在位内膜决定论”认为，子宫内膜的生物学特性在EMs的发生发展中起决定性作用，其中局部微环境的改变是重要的辅助条件；EMs患者在位子宫内膜的黏附、侵袭及血管形成能力等特性均强于非EMs人群。EMs通常被认为是良性疾病，且病理结构上呈良性表现，但有类似恶性肿瘤的临床行为，如转移、浸润，故治疗困难、复发率高。EMs的治疗可通过抑制排卵和月经控制疼痛，但仅是控制症状，并未根除病灶；手术治疗通常可以缓解EMs患者的疼痛，但效果短暂；腹腔镜手术可切除子宫内膜异位病灶，并可松解附件粘连，增加患者的受孕机会，应根据个体差异选择合适的治疗方案。近年来，自噬与各种疾病的关系被广泛研究，探讨细胞自噬方面EMs的发病机制和治疗途径是研究热点。Beclin1是自噬过程的关键调节因子，可介导自噬的起始，是自噬启动的标志物。微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3又称LC3)参与自噬体的形成，是自噬体的特异性标记蛋白，Beclin1与LC3联合有助于准确检测自噬活性的变化。现对自噬相关基因Beclin1和LC3与EMs关系的研究进展予以综述。

1 自噬相关基因Beclin1和LC3

细胞自噬于1962年首次在小鼠肝细胞中被发现[7]。细胞自噬是细胞进化过程的一种生物现象，广泛存在于真核细胞，被称为Ⅱ型程序性细胞死亡，是一种高度保守的多步骤分解代谢途径[8]。细胞自噬的初始步骤包括分离膜的形成(囊泡成核)和扩张(囊泡伸长)，细胞内成分(部分细胞质、受损细胞器、不需要的蛋白和微生物病原体等)被包裹在双膜囊泡中，吞噬细胞的边缘融合(囊泡完成)以形成自噬体。自噬体是双层囊泡结构，可隔离细胞内成分，并将自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体，将其中内容物降解并再循环到胞质溶胶中，从而为细胞代谢及更新提供营养，稳定内环境[9]。自噬的生理作用有：①在大部分细胞中低水平发生。各种应激(营养缺乏、缺氧、生长因子缺乏、炎症刺激等)条件可迅速激活自噬，降解不需要的蛋白和细胞器，将产生的氨基酸和脂肪酸释放入细胞质，参与能量代谢转化，随后以细胞自主方式再循环或全身递送至机体远处位点，为细胞及机体提供能量[10]。②降解功能异常的蛋白质和细胞器，清除不必要的细胞产物，预防恶性肿瘤的发生[11]。③消除致病微生物、保护组织和维持宿主防御能力[12]。④促进肿瘤进展的致癌功能，与各种癌症的化疗耐药性有关[13]。

自噬实质上是细胞内大分子的消化过程，是自我保护的过程。自噬的活性受多种因素的调节，适当的自噬是细胞的一种自我保护机制，有利于细胞的生存，但过度的细胞内消化不利于细胞的生长。某些病理状态下，自噬活性可能出现异常。有研究证明，异常的自噬与衰老、微生物感染、遗传性肌病、神经退行性病变、心肌缺血再灌注损伤、肿瘤的产生以及其他多种疾病的形成有关[14]。此外，自噬可阻止存在自噬基因缺陷细胞的细胞坏死，激活致癌因子，导致肿瘤发生。不同类型肿瘤细胞的自噬活性存在差异，即使同一肿瘤的自噬活性也因肿瘤的不同病理分型、分期及机体差异而发挥不同的作用。在肿瘤发生初期，自噬作为一种自我保护机制可清除有害蛋白质、受损细胞器和基因，防止细胞恶变，并抑制肿瘤发生。但随着肿瘤的发生发展，肿瘤细胞可在缺氧、营养缺乏、应激恶劣微环境下利用自噬进行自我保护[15]。可见，自噬在肿瘤发生、进展和肿瘤细胞的抗药性中起重要作用。

自噬的调节与不同自噬相关信号通路密切相关，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)依赖通路，AMP活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)/mTOR和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB又称Akt)/mTOR通路以及非mTOR依赖通路，如p53通路[16]。在酵母中已经鉴别出约30个特定基因调控的细胞自噬，其中16个基因与人类同源，特别是Beclin1和LC3在哺乳动物细胞自噬调节中发挥重要作用[17-18]。

1.1自噬相关基因Beclin1 自噬基因Beclin1也称BECN1基因。BECN1基因表达的蛋白在研究致死性Sinbis病毒性脑炎大鼠B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，Bcl)2作用时被发现，其分子量为60 000，被命名为Bcl-2相互作用的肌球蛋白卷曲螺旋蛋白，是自噬的关键调节因子[19]。Beclin1是酵母自噬相关基因的哺乳细胞同源基因，定位于染色体17q21，含有3个不同的功能结构域，即N端Bcl-2同源3结构域、中央卷曲螺旋结构域和C端进化保守结构域[20]。N端仅Bcl-2同源3结构域参与Bcl家族蛋白的相互作用，起抑制自噬的作用；C端进化保守结构域与线粒体膜外周相关，中央卷曲螺旋结构域负责体内的自身关联，并调控Beclin1蛋白的胞内定位[21]。

Beclin1主要通过激活PI3K(又称液泡分类蛋白34)促进PI3K复合体(又称液泡分类蛋白34复合物)的形成，进而促进自噬体形成[22-23]。此外，Beclin1还有助于自噬体的成熟[24]。Beclin1是自噬启动的必要因素，参与各种生理病理过程，包括适应压力、机体发育、肿瘤形成、免疫、心脏疾病和神经的退行性变[25]。

Beclin1基因是自噬的直接执行者，足够的Beclin1是自噬功能所必需的物质，多种疾病的发生与Beclin1缺乏、基因变异或功能障碍有关。Beclin1下调或缺失可促进肿瘤的恶性生物学效应，而上调其表达是某些特定肿瘤的有效治疗手段[26]。既往研究认为，Beclin1定位于染色体17q21上，通常在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中出现单等位基因缺失突变，但不包含编码突变的Beclin1[20]。

Beclin1敲除小鼠可在胚胎发育过程中出现早期死亡[27]。Beclin1在脑部胶质肿瘤[28]和宫颈恶性病变时[29]亦呈低表达。王赞宏等[30]研究表明，宫颈鳞状细胞癌中存在Beclin1表达缺失和下调。梁冠男等[31]使用免疫组织化学法监测Beclin1在青年女性乳腺癌组织中表达的研究发现，青年女性乳腺癌组织中Beclin1表达的阳性率明显较低，且与临床分期有关，可有效预测病情程度。对Ⅲ期乳腺癌患者化疗前后Beclin1信使RNA水平及治疗效果的研究发现，癌灶组织Beclin1高表达患者的疗效更佳，表明Beclin1高表达可促进乳腺癌细胞自噬，有助于乳腺癌的治疗[32]。肿瘤细胞的转移、入侵和生长有赖于局部的肿瘤微环境，其中血管形成尤为重要，通过自噬抑制血管形成可以阻止肿瘤的进展[33]。动物实验研究表明，敲除Beclin1可明显增强下咽鳞状细胞癌FaDu细胞的转移和侵袭能力[34]；Beclin1基因缺失可导致皮肤[35]和血液系统[36]的恶性肿瘤发病率显著升高。

蛋白酶体抑制剂MG132联合顺铂治疗上皮性卵巢癌裸鼠移植瘤的研究发现，反转录聚合酶链反应检测的Beclin1表达均明显增高，表明上调Beclin1有助于卵巢癌的治疗，这成为新的肿瘤耐药性的研究方向[37]。李良庆等[38]的研究发现，胃癌组织Beclin1表达较癌旁组织增高，可见Beclin1在胃癌中发挥癌基因的作用。采用免疫组织化学法对结肠癌的研究发现，结肠癌组织、癌旁组织、距离肿瘤边缘6 cm以上的正常结肠组织的Beclin1呈阳性表达，提示Beclin1表达与肿瘤大小、分期及淋巴结转移呈正相关[39]。陈伟泉等[40]的研究表明，下调Beclin1可增加舌癌细胞Tca8113对顺铂的敏感性。有研究发现，Beclin1蛋白在肝癌组织中的阳性表达率明显高于正常肝组织，且Beclin1表达与病情轻重呈正相关，其机制可能与自噬在肿瘤发生发展过程中的双重作用有关[41]。

1.2自噬相关基因LC3 LC3是酵母ATG8的哺乳动物直向同源物，是自噬主要步骤的关键蛋白。LC3是一种可溶性蛋白质，分子量约为17 000，其表达蛋白可与自噬基因Beclin1蛋白共同参与自噬体形成，现已作为自噬体的特异性标记蛋白[42]。LC3主要定位于前自噬泡和自噬泡膜表面，有LC3 Ⅰ和LC3Ⅱ两种分子形式。未发生自噬时，细胞内合成的LC3被加工成胞质可溶性LC3Ⅰ而常规表达。在自噬过程中，自噬体吞噬细胞质成分(包括细胞溶质蛋白和细胞器)，同时溶质形式的LC3Ⅰ与磷脂酰乙醇胺缀合形成LC3Ⅱ，随后被募集到自噬体膜中。自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体，且自噬体内组分被溶酶体水解酶降解，同时LC3Ⅱ在自体溶酶体腔中降解[43]。LC3Ⅱ始终位于胞内自噬体的膜上，其含量与自噬泡数量成正比[43-44]。因此，LC3Ⅱ可反映自噬的活性，被认为是研究细胞自噬的特异标志物。

除作为自噬蛋白外，LC3还具有依赖于规范自噬机制的部分功能，称为LC3相关吞噬作用(LC3 associated phagocytosis，LAP)[45]。LAP由受体介导的吞噬触发，可形成用自噬蛋白LC3修饰的单膜囊泡，并与微生物病原体感染的宿主自噬反应有关。吞噬作用和自噬是不同的途径，可降解不需要的外部和内部颗粒，两种途径都可导致细胞内的溶酶体降解，并可在吞噬外来细菌的吞噬体上发现自噬蛋白LC3，可见LC3是细胞自噬和LAP的重要组成部分；此外，LAP还具有巨噬细胞吞噬和抗原呈递能力[46]。LAP在动物的正常生理学和稳态期间起重要作用。

LC3在肿瘤发生过程中既可回收和清除错误折叠的蛋白、受损细胞器和病原体，保护正常组织；还可通过蛋白质降解为肿瘤细胞提供能量和代谢中间体，维持肿瘤存活[47]。张创杰等[48]对胰腺癌的研究发现，LC3在进展期胰腺癌组织中的表达明显低于癌旁组织，且胰腺癌的恶性程度越高，LC3Ⅱ水平越低。但有报道指出，大肠癌组织LC3的阳性表达水平明显高于正常组织，且LC3的表达与大肠癌的恶性程度及临床预后呈正相关[49]。罗小月等[50]研究发现，胃癌组织LC3的表达显著低于癌旁组织，可尝试利用自噬调节药物治疗胃癌。

于婷等[51]检测不同卵巢肿瘤组织中LC3Ⅱ表达的研究发现，LC3Ⅱ在上皮交界性卵巢癌中的表达增高。但对浆液性卵巢癌和卵巢浆液囊腺瘤组织LC3表达的研究发现，浆液性卵巢癌中LC3的表达下降[52]。由此可见，LC3在不同类型肿瘤中的表达及作用不同，且自噬在不同分期相关类型肿瘤中的作用也不同，可见自噬在肿瘤发生发展中的作用机制比较复杂。有研究表明，在卵巢癌治疗过程中，奥利司他以剂量依赖方式抑制卵巢癌细胞的活性，且LC3表达升高；联合自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可显著抑制癌细胞的活力，LC3表达下降，表明奥利司他具有抑制卵巢癌细胞生长的作用，与卵巢癌细胞自噬的作用相反[53]。因此，可通过监测LC3水平来判断肿瘤化疗效果，并可根据LC3的表达水平以及癌组织的病理分型等调整化疗方案。

2 Beclin1、LC3与EMs

EMs是子宫内膜组织在子宫腔外生长，并受卵巢激素的周期性调节而引起的常见育龄期妇科疾病，严重影响患者的生活质量和生殖健康。有学者认为，异位子宫内膜具有类似于恶性肿瘤的生物学特征，与正常位置子宫内膜相比，异常微环境更适宜内膜细胞的转移、发育、植入、侵蚀甚至恶性变[54]。由此推测，异位子宫内膜可能本身存在自噬活性的改变或特定自噬基因的减少、缺失、变异和蛋白质异常表达，异位处组织未能及时利用自噬清除异常内膜组织而导致EMs的发生发展。

PI3K/Akt/mTOR信号转导途径是目前已知的与自噬相关的核心调控通路，也是自噬中最主要的抑制性转导通路，可抑制自噬发生，与EMs关系密切，对异位子宫内膜子宫外或血管中的逸出、转移、入侵、生长均发挥作用。有研究表明，雷帕霉素作为自噬激活剂可通过PI3K/Akt/mTOR信号转导途径激活自噬，抑制子宫内膜CRL-7566细胞的增殖和克隆，促进子宫内膜细胞的增殖和侵袭，自噬激活可能是EMs治疗的潜在靶点[55]。

2.1Beclin-1蛋白和EMs Beclin1可在肿瘤及其他疾病的发生发展中起重要作用。Ren等[56]采用聚合酶链反应和蛋白免疫印迹检测子宫腺肌病在位内膜组织Beclin1信使RNA及蛋白表达的研究发现，子宫腺肌病在位内膜及病灶组织中Beclin1蛋白的表达均下降，且Beclin1可能在子宫腺肌病的发病和病程进展中均发挥作用。董少瑞等[57]通过视黄酸对异位内膜基质细胞Beclin1的研究发现，视黄酸可以刺激基质细胞Beclin1表达，且Beclin1表达与视黄酸浓度呈正相关，自噬激活后，EMs病灶缩小。有研究发现，异位子宫内膜、在位子宫内膜的Beclin1蛋白阳性率明显低于正常子宫内膜，表明Beclin1的低表达与EMs的发生发展密切相关[58]。

EMs与Beclin1可能的关系为：①自噬基因Beclin1 蛋白表达的下调、变异甚至缺失可导致EMs，Beclin1介导的异位内膜细胞自噬行为减少可导致自噬依赖性蛋白质、细胞器降解减少。②Beclin1蛋白表达下降，液泡分类蛋白34复合物的形成减少，自噬体形成减少，促使异位子宫内膜细胞黏附于其他细胞外基质，进而侵入其他组织并生长，从而引起EMs。③ Beclin1蛋白表达下降，自噬体成熟不足且数量减少，导致由自噬体诱导的细胞凋亡行为减少。研究表明，健康女性月经期排出的子宫内膜细胞不能在子宫内膜以外的部位存活，而EMs患者的异位内膜细胞可逃离凋亡机制，异位存活并植入，导致EMs[59]。正常子宫内膜细胞的自噬与凋亡机制存在交叉，但互不影响。有实验表明，抑制子宫内膜细胞中自噬体的形成并不影响细胞凋亡，但自噬体数量的增加可促进细胞凋亡[60]。EMs中Beclin1蛋白表达下降，由Beclin1介导的细胞自噬行为减少，自噬体成熟不足、数量减少，由自噬体诱发的细胞凋亡减少也可导致异位内膜的存活。④Bcl-2基因可表达一种已知的抑制凋亡细胞死亡的癌蛋白，Beclin1的N端Bcl-2同源3结构域参与Bcl家族蛋白的相互作用，两者之间存在相互作用位点浓度相关性，Beclin1可能参与凋亡过程。Beclin1的减少和失活可导致Bcl-2家族某些基因的失控，并可降低细胞的自噬和凋亡，使异位子宫内膜细胞存活。由此可见，自噬调节药物可促进Beclin1蛋白表达，有利于EMs的治疗。

2.2LC3蛋白与EMs LC3表达的蛋白参与自噬体的形成，是自噬体的特异性标志物。刘美龄等[61]采用实时定量荧光聚合酶链反应方法定量分析正常子宫内膜组织、卵巢EMs患者在位内膜组织、异位内膜组织LC3信使RNA的研究发现，异位内膜组织LC3信使RNA的表达显著低于正常内膜组织，表明自噬可能参与卵巢EMs的发病。李月红等[62]研究表明，不同临床分期EMs的LC3表达不同，临床分期越高，LC3表达越低。章龙玉等[63]的报道与此类似。另有研究发现，EMs患者异位内膜中LC3的表达明显低于在位内膜，且与病情严重程度成反比，表明异位内膜的细胞自噬受到抑制，使异位内膜细胞逃脱了程序性死亡而长期存活并生殖[64]。Ruiz等[65]发现，EMs模型小鼠的异位和在位子宫内膜自噬失调，异位内膜LC3Ⅱ蛋白及Beclin1基因表达远低于在位内膜，自噬抑制剂羟氯喹可增加异位内膜细胞LC3Ⅱ蛋白的表达量，降低人EMs和子宫内膜T-HESC 细胞的体外存活能力。黄艳辉等[66]研究发现，EMs的发生可能与LC3表达失调有关，中药活血化瘀温经处理可能影响LC3的表达，LC3表达提高可抑制异位内膜生长，有效缩小异位病灶。

LC3表达异常导致EMs的可能作用机制为：①EMs异位内膜细胞的LC3蛋白下降，提示异位内膜细胞的自噬能力下降，可能由LC3基因缺失、功能缺陷或蛋白表达障碍所致。异位内膜细胞自噬活性或自噬潜能下降，异位内膜细胞逃脱自噬机制而能在子宫内膜外组织、器官生长，从而促进EMs的发生、发展。②EMs异位内膜细胞的LC3蛋白下降，经LC3吞噬作用途径清除去异位内膜细胞降解后的细胞碎片、细胞残留物能力下降，导致组织物残留，启动炎症及免疫机制致EMs发生。③EMs异位内膜细胞中LC3蛋白下降，缺乏LC3的细胞在自噬过程中的自噬体运动能力下降，无法与溶酶体结合，导致细胞自噬性死亡减少。④LC3减少，在自噬体形成的过程中自噬体膜因缺少LC3，膜的扩张和闭合能力受限，不能顺利扩张闭合形成完整的自噬体，或仅能形成体积过小的自噬体，减慢了自噬体形成的效率及功能，进而与溶酶体结合的自噬体减少，自噬下降，异位内膜细胞逃脱自噬机制而在子宫内膜外组织、器官生长，从而促进EMs的产生及异位内膜组织的浸润性生长。

2.3Beclin1、LC3与卵巢激素 卵巢周期性地分泌雌激素和孕激素，使女性生殖器发生周期性变化，其中子宫内膜的周期性变化最显著。月经周期中，增殖期和分泌期子宫内膜的组织学变化不同，EMs对雌激素具有一定依赖性，且常发生于生育年龄。目前，对于子宫内膜细胞自噬活性的研究仍存在争议。

Li等[67]的研究发现，LC3Ⅱ在EMs患者子宫内膜增生期在位内膜和异位内膜中与正常人群子宫内膜无差异，分泌期LC3Ⅱ 自噬下降，故推测EMs内膜自噬活性下降可能发生在分泌期。此结论与Choi等[60]的研究一致，正常的子宫内膜分泌期LC3Ⅱ的水平高于增生期，以分泌晚期最突出，然而EMs异位内膜的自噬及mTOR活性在整个月经周期中恒定，且EMs异位内膜的LC3Ⅱ水平较在位内膜更低，与EMs分期呈负相关。Zhan等[68]研究发现，处于子宫内膜分泌期的EMs患者的在位子宫内膜和异位子宫内膜的LC3和Beclin1水平明显低于健康人群，且异位子宫内膜的LC3和Beclin1水平低于在位内膜。但Allauena等[69]的研究发现，EMs异位内膜的LC3Ⅱ、Beclin1水平较EMs或健康女性在位子宫内膜高，提示EMs的异位内膜细胞自噬上调。

导致Zhan等[68]和Allauena等[69]研究结果不同的原因可能是：①与标本的不同临床分期有关。Allauena等[69]的研究中取得标本的时间均为患者月经出血结束后，该时段一般为月经的前半周期，内膜处于增生状态，内膜组织多为增生期。而Zhan等[68]的研究中标本均为分泌期的异位内膜组织。②与患病时间及组织周围环境有关。在肿瘤发生初期，正常组织细胞自噬发挥自我保护作用，随着肿瘤持续进展，肿瘤细胞为适应不良的生长条件而启动自噬。EMs异位内膜细胞长时间生长于子宫内膜外的组织，其生长微环境发生改变，局部炎症反应增加，EMs异位内膜细胞为了在恶劣微环境存活而启动自噬，上调自噬活性而使细胞继续生长。③与EMs异位病灶的局部环境改变有关。EMs反复的周期性出血产生红细胞、含铁黄素细胞及局部炎症反应增加，炎症细胞浸润，局部组织环境发生变化，其代谢产物可作为调节自噬途径的信使或直接调节自噬，EMs异位内膜周围组织中，高水平的游离氧化还原活性铁作为自噬刺激物可上调自噬，高水平的氧化应激和炎症诱导的血红素降解的限速酶也可上调自噬[70]。

目前认为，EMs的发生发展与性激素存在关联。妊娠和闭经可明显地控制EMs的症状，并可使异位内膜萎缩消退，病情得到控制及缓解，可见EMs的发生与体内激素水平有一定相关性。目前，许多治疗(如假孕疗法、假绝经疗法、药物性卵巢切除等)均使用性激素使EMs患者卵巢分泌性激素出现暂时性下降，从而缓解临床症状，提高受孕率。由此推测，EMs患者雌激素水平可影响异位内膜细胞的自噬活性，从而导致EMs临床症状的发生，或雌激素水平的改变诱导自噬通道信号的调节，导致EMs发生，雌激素可直接调节自噬，Mei等[54]监测经雌二醇处理的异分泌期位内膜细胞LC3Ⅱ免疫荧光染色发现，自噬相关蛋白水平下降，且此变化可通过黄体酮逆转，证明雌激素可导致自噬下降，故可通过调节子宫内膜自噬调节减少EMs异位内膜组织的局部雌激素依赖性生长；机体无法通过自噬清除异常在位内膜组织导致EMs临床症状的发生，孕激素可拮抗雌激素的作用，使异位内膜萎缩，从而减轻临床症状。

在月经周期中，雌激素和孕激素既相互协同，又相互拮抗。Choi等[70]对人子宫内膜异位囊肿基质细胞的体外研究发现，地诺孕素可上调LC3Ⅱ表达，并刺激自噬体形成，诱导自噬和促进细胞凋亡。Aboelenain等[71]研究发现，黄体晚期自噬相关基因LC3和蛋白质LC3Ⅱ的表达较黄体中期显著升高，且黄体晚期LC3和LC3Ⅱ的自噬活性显著增加。Gawriluk等[72]的研究发现，Beclin1基因敲除小鼠的黄体细胞存在自噬缺陷，黄体酮减少导致早产的发生，证明了子宫内膜周期性变化中孕激素的促自噬作用，自噬水平提高可促进内膜细胞死亡。临床上多种孕激素治疗EMs也取得了显著的疗效，但具体作用机制尚不清楚[69-70,73]。

临床上，并不是所有EMs患者的雌激素水平均增高，也不是所有雌激素水平增高者均发生EMs。孕激素治疗对大部分EMs患者有效，部分患者治疗后症状不缓解，甚至可能出现局部病变加剧，可能与EMs患者本身存在自噬基因缺陷、缺失或与调节自噬途径、信号发生异常有关，但仍需进一步研究。

3 结 语

EMs患者的自噬相关基因Beclin1和LC3可能存在表达异常，可能与卵巢分泌激素的周期性变化相关。自噬可能是EMs的发生原因，EMs的异位内膜细胞可能存在自噬启动能力及自噬活性的异常，异位内膜细胞逃脱自噬并存活，同时受卵巢激素的周期性调节，其局部沉积可刺激局部及全身炎症反应的发生，炎症细胞浸润导致局部免疫异常、代谢产物累积、凋亡机制失常，最终导致EMs的发生。EMs患者月经周期不同时间Beclin1、LC3水平存在差异，通过调节Beclin1及LC3可改变Beclin1或LC3蛋白表达、抑制异位内膜生长、缩小异位病灶，由此可见，对EMs自噬机制的深入研究有望为EMs的诊断和治疗提供新的方向。