肠道菌群在神经精神疾病中的作用

周 峰，周志强，嵇 晴

(南京大学医学院临床学院 东部战区总医院麻醉科，南京 210002)

肠道菌群种类繁多，数目庞大，是机体的重要组成部分。随着微生物与大脑相互作用研究的深入，有证据表明肠道菌群和大脑构成的双向通信系统“脑-肠轴”的存在,其可以使肠道菌群有效参与和调控机体的复杂生理过程,而神经-免疫-内分泌系统的精密协调,使得肠道菌群进一步参与中枢神经系统的调控[1]。目前，肠道菌群对人类健康和疾病的影响已引起广泛关注[2]。其中，基于肠道菌群失调引起的相关性疾病的新兴治疗方法——粪微生态移植成为近年来的研究热点[3]。但由于肠道菌群的复杂性，目前对于复杂疾病影响的研究尚不完全，特别是对神经精神疾病的作用。神经精神疾病是一类可引起认知、情感、精神、行为等方面异常的功能障碍性疾病，其主要症状有意识障碍、运动障碍、语言和言语障碍、认知功障碍及情感障碍等[4]。美国精神医学学会对现有精神疾病进行分类发现，其包括400种疾病，且全球患病人数较多的有抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、儿童多动症、精神分裂症等。而近年来对肠道菌群相关研究的不断增多，为复杂神经精神疾病的治疗提供了新思路和方法。现就肠道菌群在神经精神疾病中的作用予以综述。

1 肠道-微生物群-脑

肠道菌群是指寄居在人体消化道中各种微生物的总称，是由各种细菌、古细菌、某些真核生物及病毒等构成的一个庞大复杂的微生态系统，在正常生理情况下，无论是数量还是种类均维持着适当的平衡。20世纪80年代美国哥伦比亚大学神经学家Gerson指出，肠道菌群和人类的基因组对维持人体的健康同等重要。肠道菌群在调节大脑发育及功能等过程中发挥重要作用，因此有学者认为它是人体的“第二基因组”[5]。肠道可与中枢神经系统进行复杂的双向调节，被称之为“脑-肠轴”或“肠-脑轴”。“脑-肠轴”概念的核心是肠道菌群与中枢神经系统的相互作用，因此也有研究将其命名为“脑-微生物群-肠道轴”。研究证实，肠道菌群对神经系统的影响途径包括介导炎症的产生、下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)和神经递质的调控[6]。其中，肠道细菌通过激活Toll样受体募集炎症介质，产生细胞因子介导炎症的产生[7]。HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，也是肠道菌群与中枢系统进行双向调节的重要途径，在动物实验中与正常小鼠相比，在应激下HPA轴被激活的无菌小鼠皮质醇水平升高更为明显[8]。此外鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌等肠道菌可以分泌神经递质，如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、儿茶酚胺和组胺，通过迷走神经逐步传递到中枢神经系统[9]。

许多文献报道了肠道菌群在维持宿主正常生理和功能中的重要作用，当肠道菌群的平衡遭到破坏时会导致大脑功能的改变，进而影响宿主的行为，如情绪改变和认知功能损伤等[7,10-11]。有研究将抑郁小鼠的肠道内容物进行提取，移植到无菌小鼠体内，结果发现无菌小鼠也会出现抑郁样行为，而从健康动物体内移植微生物不会导致这种现象，说明小鼠情绪改变与紊乱的肠道菌群密切相关[12]。Gareau等[13]研究证实与正常小鼠相比，无菌小鼠表现出非空间记忆的缺陷和工作记忆的损伤。以上研究均提示，肠道菌群是神经精神疾病发生的潜在致病因素。

2 肠道菌群与抑郁症

抑郁症又称抑郁障碍，临床特征主要为显著而持久的心境低落，是心境障碍的主要类型。其具有高患病率、高复发率、高致残率及严重的自杀倾向等特征，且在青年人中发病率不断升高，为个人、家庭及社会带来巨大压力和沉重的经济负担[14]。抑郁症是一个涉及多机制的复杂病症，一般认为与生物化学、遗传、社会、环境有关，但至今尚未有统一认识。目前，有关其学说主要包括神经递质失衡、神经发生和可塑性障碍、炎性激活、氧化应激障碍及免疫调节紊乱等[15]。这些学说为探索抑郁症的发病机制、开发治疗药物提供了一定的理论基础，但仅能从某一方面解释抑郁症的病理生理过程，且各类抗抑郁药物也仅能使一部分患者的症状有所改善，症状容易反复，易产生耐药性。这提示，现有的抑郁症发病机制研究结果可能不足以解释抑郁症这种多病因异质性疾病。

越来越多的研究证实，抑郁症的发病与肠道菌群密不可分，作为“第二大脑”的肠道菌群可通过“脑-肠轴”作用于中枢参与抑郁症的发生发展[14,16-17]。临床研究发现，丁酸钠具有抗抑郁的作用，而在抑郁症患者的肠道菌群提取物中产生丁酸盐代谢物的菌群相对较少；与正常对照者相比，抑郁症患者肠道菌群存在明显的微生态失衡，肠道菌群的丰富度及多样性下降，厚壁菌门、放线菌门及拟杆菌门丰富度增加[12]。临床研究表明，抑郁症患者血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症反应标志物明显增加，且约20%的抑郁症患者会出现胃肠道表现[18-19]。动物研究发现，肠道菌群紊乱会影响色氨酸的代谢，色氨酸是5-羟色胺的前体，其减少会导致脑内5-羟色胺水平降低，从而引起抑郁症状[20]。另有研究认为当肠道菌群紊乱时，外周免疫被激活，引起炎症反应，各种炎症因子通过不同的途径进入中枢激活小胶质细胞，而小胶质细胞是大脑中促炎因子的重要来源，故促进了抑郁症的发生[21]。此外，短链脂肪酸、丁酸钠等微生物代谢产物也会对抑郁症产生影响，将抑郁症患者的粪便微生物移植到消除微生物群的大鼠中，接受粪菌移植的大鼠会表现出抑郁症状[22]。这些研究提示，抑郁症的发病与肠道菌群的紊乱具有一定关系。

3 肠道菌群与AD

AD是最常见的年龄相关性痴呆症，在我国65岁以上老年人中的发病率为5.6%，85岁以上老年人的发病率高达20%[23]。AD的神经病理学表现主要为β淀粉样蛋白、Tau神经元纤维缠结和广泛的神经炎症病变，以上改变最终导致认知功能障碍、记忆力逐渐衰退、行为异常及社交障碍等[24]。由于AD的病因尚不清楚、发病机制十分复杂，故至今尚未找到合适的治疗方法。

研究发现，肠道菌群通过调控炎症的产生、神经递质的代谢及受体的表达在AD的发病中发挥重要作用[25]。Cattaneo等[26]发现与健康对照者相比，AD患者粪便样品中与炎症介导相关的大肠埃希菌、志贺菌的数量明显增多。这类致病菌的数量增加与促炎细胞因子白细胞介素-1及血液中的CXC趋化因子配体2表达增加呈正相关[26]。脂多糖由脂类和糖类组成，其是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，一旦进入血液将引起严重的炎症反应。研究发现，AD患者血浆中的脂多糖水平较健康对照者高大约3倍[27]。动物实验也证实，给予小鼠腹腔注射脂多糖可以引起小鼠海马中的β淀粉样蛋白水平升高，从而引起小鼠的学习障碍[28]。β淀粉样蛋白是AD发病的关键蛋白，正常情况下中枢神经系统中β淀粉样蛋白的产生和清除处于动态平衡状态。但由于许多种类的肠道菌群均可以分泌淀粉样蛋白，导致大脑中β淀粉样蛋白的积累，从而打破了平衡促进AD的发生[29]。另有研究对肠道菌群对神经递质的调节进行研究发现，AD患者大脑皮质中的γ-氨基丁酸水平明显降低，且AD患者常出现肠道菌群紊乱，特别是双歧杆菌、乳酸杆菌的数量减少，因为双歧杆菌和乳酸杆菌可以将谷氨酸盐转化为γ-氨基丁酸，所以双歧杆菌和乳酸杆菌数量的降低会导致中枢神经系统中γ-氨基丁酸水平的降低[30]。N-甲基-D-天冬氨酸受体是学习与记忆过程中一类重要的受体[31]。Neufeld等[32]研究表明，无菌小鼠海马N-甲基-D-天冬氨酸受体的2型受体B亚单位亚基信使RNA的表达明显减少，且抗生素处理肠道菌群后海马N-甲基-D-天冬氨酸受体的水平也显著降低，表明肠道菌群参与了N-甲基-D-天冬氨酸受体的表达。此外，肠道菌群的紊乱能够增加肠道和血脑屏障的通透性，引起全身性炎症和中枢神经系统炎症，进而增加AD的发生。

4 肠道菌群与创伤后应激障碍

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指个体经历、目睹或遭遇一个或多个涉及自身或他人的实际死亡，或受到死亡的威胁，或严重的受伤，或躯体完整性受到威胁后，所导致的个体延迟出现和持续存在的精神障碍。其特征性的症状为病理性重现创伤体验、持续性警觉性增高、持续性回避、对创伤性经历的选择性遗忘及对未来失去信心等[33]。PTSD的病因是多因素的，涉及5-羟色胺能和去甲肾上腺能系统的调节障碍及心理社会方面的因素。

随着宏基因组学的不断发展，越来越多的研究证实肠道菌群在PTSD的发病中发挥关键作用[34-36]。动物实验发现，促炎因子(白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白)水平与PTSD的发病率呈正相关[37]。Hodes等[38]的研究表明，与对照组小鼠相比，PTSD组小鼠在腹腔注射脂多糖后释放更多的白细胞介素-6。有文献报道，与正常人相比，波斯尼亚战争后PTSD患者血清中的白细胞介素-6水平明显升高，表明PTSD患者存在中枢系统炎症[39]。PTSD患者的炎症难以确定来源，其中一种可能为肠道屏障功能的失效，持续的压力可以增加肠道通透性，肠道通透性的增加使得肠道菌群及其组分(脂多糖和肽聚糖)在内部环境中出现易位，从而诱导促炎细胞因子的合成[40]。因此，持续的压力所导致的中枢系统炎症很可能是肠道屏障功能紊乱的结果。同时，社会和心理压力还可以通过激活HPA轴，导致脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素水平升高，临床研究发现虽然PTSD患者暴露于持续的压力下导致促肾上腺皮质激素释放激素水平较高，但与健康对照人群相比，他们的皮质醇水平明显降低，表明PTSD患者的HPA轴调节系统失调[41]。另有研究证实，使用不同种类的乳酸杆菌和双歧杆菌可以明显改善患者情绪、减少焦虑和心理痛苦，且对于低皮质醇受试者效果尤为明显[42]。然而，使用外源性益生菌治疗PTSD 仅是在健康志愿者中进行，需要随机对照的临床试验来确定补充益生菌的作用及控制饮食对心理状况和认知功能的改变[43]。因此，通过改善肠道菌群的微生态疗法有望成为预防和治疗PTSD的有效措施之一。

5 肠道菌群与儿童多动症

儿童多动症是一种常见的儿童行为异常问题。这类患儿的智力正常或接近正常，但学习、行为及情绪方面有缺陷，主要表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不易集中、注意广度缩小、注意时间短暂，不分场合的活动过多、情绪易冲动等，并常伴有认知障碍和学习困难。儿童注意缺陷多动障碍的病因目前尚不清楚，一般认为是由遗传、环境及其交互作用共同引起的一种行为疾病，是多因素综合作用的结果。

有研究提示，肠道菌群可能作为独立因素参与了儿童多动症的发病[44]。围生期被认为是婴儿建立肠道菌群的关键时期，也是肠道菌群影响大脑发育的窗口期。儿童多动症的发病风险与许多围生期因素相关，包括分娩方式(阴道分娩或剖宫产分娩)、孕龄、孕期的健康状况、孕期的饮食结构等[45]，而许多与儿童多动症发病相关的围生期因素也会影响早期肠道菌群的组成[46]。分娩方式(经阴道分娩或剖宫产)的差异与早期肠道菌群的组成有很强的关联性，Talge等[47]试验证实与阴道分娩相比，剖宫产所导致的胎儿早期肠道菌群多样性的下降与儿童多动症的发病密切相关。另外，新生儿肠道菌群组成的差异还受孕龄的影响，早产儿被认为具有较高的儿童多动症发病风险和更严重的儿童多动症症状，且早产还会增加中枢系统感染的风险，而中枢系统感染又会影响神经发育[48]。同时，孕期母亲的健康状况也会对子代大脑发育会产生深远影响，孕期的慢性压力打破了阴道菌群的平衡，这会影响新生儿肠道菌群的定植从而增加ADHA的发病率[49]。HPA轴的发育与新生儿出生后肠道菌群的建立在时间上相平行，皮质醇是HPA轴的最终产物，是正常大脑发育所必需的。HPA轴的适当激活对脑-肠轴的平衡必不可少，而HPA轴失调被认为是炎症和精神疾病的特征之一。有Meta分析指出，患有儿童多动症的儿童皮质醇水平显著降低，表明HPA轴失调引起皮质醇释放减少最终导致儿童多动症发病率升高[50]。此外，孕期摄入的营养素种类对大脑发育也十分重要，研究证实不合理的孕期饮食可以通过表观遗传的改变增加胎儿儿童多动症的发病率[51]，因此合理的孕期饮食结构有助于儿童多动症的预防。

6 小结与展望

肠道菌群可通过调节神经内分泌系统、合成多种神经递质、自身代谢产物等途径与中枢神经系统形成双向通信系统参与诸多生理过程。随着研究的不断深入，肠道菌群在各种神经精神疾病中的病理机制逐渐被揭示，肠道菌群对“脑-肠轴”的调节可能成为神经精神疾病研究的新靶点。目前，有关“脑-肠轴”方面的研究大多基于无菌动物或抗生素处理动物等动物实验，鉴于啮齿类动物和人类基因的差异，虽然在动物实验中肠道菌群的作用明显，治疗效果显著，但其相关临床研究较少。由于肠道菌群和中枢之间关系的研究横跨免疫学、微生物学和神经科学等学科，所以未来应以肠道菌群为基础，多学科联合组建起肠道菌群与神经精神疾病诊断、分型、治疗的临床体系，以为神经精神疾病的诊治提供新策略。