替加环素不良反应分析

周峰，吴小燕，郭晓辉

(解放军总医院海南分院药剂科，三亚 572013)

替加环素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四环素类广谱抗菌药物，因其母环第9位点大型侧链产生的空间位阻，抵抗四环素类药物的主要耐药机制，导致其具有更广泛的抗菌谱[1-3]。替加环素于2005年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2011年12月在中国上市，是首个被批准用于临床静脉内给药的甘氨酰胺四环环素类抗菌药物，在抑制泛耐药菌(主要是泛耐药鲍曼不动杆菌)方面发挥积极作用[4]。目前，替加环素临床上主要用于治疗社区获得性肺炎、复杂的腹腔和皮肤感染等感染类型[5-7]，应用范围越来越广，笔者对近年来替加环素不良反应进行整理分析，以期增强对其不良反应的认识，提高合理应用水平。

1 资料与方法

以“tigecycline”“adverse event”和“tigecycline”“adverse reaction”分别为关键词搜索Pubmed和EMbase数据库，以“替加环素”“不良反应”为关键词检索中国知网、万方数据库、维普数据库，检索时间段：2005年1月—2018年3月，共检索到文献1677篇(中文331篇/英文1346篇)，去除数据库间重复、非独立不良反应事件报道及其他不相关文献，最终得到独立病例报道34篇(中文12篇/英文22篇)，病例38例。对38例患者年龄、性别、基础疾病、感染类型、致病菌、用药方法、产生不良反应时间以及转归情况进行记录和分析[8-44]。

2 结果

2.1一般资料 发生替加环素不良反应的患者38例，男21例，女17例，年龄9～90岁，平均(62.41±18.20)岁。

2.2基础疾病及感染类型 患者原患疾病多在两种以上，包括：心血管疾病14例，肝肾功能障碍、糖尿病各8例，其他疾病8例。感染类型：肺部感染16例，腹腔内感染5例，术后感染、关节炎症、菌血症各3例，骨髓炎、褥疮溃疡各1例，其他重度感染6例。

2.3用药方式 38例患者均采用替加环素静脉滴注，其中15例患者首剂加倍，首剂100 mg，q12h，维持剂量50 mg，q12h；14例患者首剂50 mg，q12h；3例[11，19，30]采用大剂量替加环素，100 mg，q12h；2例[10，43]采用中剂量50 mg，q8h；1例[10]前3 d为100 mg，q12h，第4天开始50 mg，q8h；文献中未具体说明用法患者3例。采取多种抗菌药物联合抗感染14例，单用替加环素抗感染23例，1例未报道具体治疗过程。

2.4致感染菌种 患者中由两种以上致病菌引起感染9例(23.68%)，单个致病菌21例(55.26%)，致病菌不详8例(21.05%)，其中鲍曼不动杆菌13例(34.21%)、肺炎克雷伯杆菌感染6例(15.79%)、葡萄球菌4例(10.53%)、嗜麦芽窄食单胞菌3例(7.89%)、阴沟肠杆菌2例(5.26%)、大肠埃希菌5例(13.16%)、其他菌5例(13.16%)。

2.5不良反应发生时间 患者在使用替加环素后1～75 d出现不良反应，1～10 d的20例，>10～20 d的7例，>20 d的5例，文献中未具体报道时间6例。其中6例患者[18，21-22，30-31]同时出现两种不良反应。

2.6不良反应累及器官及临床表现 按照系统器官(SOC)分类，其累及器官及临床表现包括：①胃肠系统，胰腺炎12例(31.58%)[12，19-20，23，28，30，32-35，43]、严重腹泻1例(2.63%)[16]；②血液系统：凝血功能障碍9例(23.68%)[18，22，29-31，36-37，39](含低纤维蛋白原血症)，血小板减少4例(10.53%)[8，11，31]，全血细胞减少1例(2.63%)[14]，类白血病症1例(2.63%)[21]；③内分泌系统：低血糖5例(13.16%)[9，15，25-27]；④肝胆系统：肝功能衰竭4例(10.53%)[10]；⑤皮肤及皮下组织：皮疹2例(5.26%)[17-18]，色素沉着过度1例(2.63%)[38]；⑥肾脏及泌尿系统：肌酐水平升高1例(2.63%)[13]；全身性疾病：药物热1例(2.63%)[21]。

2.7转归情况 多数不良反应经停用替加环素，对症治疗或改用其他抗菌药物抗感染后，症状好转，1～150 d后，症状消失、指标恢复正常，其中停药后1周内恢复14例，>1～2周恢复3例，>3周恢复5例[24]，11例文献仅报道停药后逐渐好转，未标明具体时间，有5例由于原发疾病过重死亡。

3 讨论

FDA在2010年研究10项临床试验患者数据，结果表明替加环素与其他抗感染药物相比具有更高的死亡风险[44]。收益与风险并存是替加环素面临的困境，如何合理应用替加环素，最大程度发挥抗感染作用，同时降低不良反应发生率，是替加环素合理使用的方向。

3.1替加环素不良反应分类 38例病例报道中，ADR主要累及血液系统和胃肠道系统，具体不良反应最多的为胰腺炎。KADOYAMA等[40]分析2004—2009年FDA不良反应数据库，收集248例与替加环素相关不良反应，发生率较大的包括恶心、呕吐、胰腺炎、肝功能障碍、低血糖等，与本文数据吻合。OKON等[41]分析1997—2010年期间FDA不良反应数据库，发现62例替加环素相关的胰腺炎报道，利用相对报道比率(RRR05)来分别比较替加环素与所有其他药物、抗菌药物、四环素在导致胰腺炎方面的差异性(RRR05≥ 2即为有明显差异)，最终RRR05分别为10.4，10.38和2.87，证明替加环素较其他药物更易导致胰腺炎，本文中共12例胰腺炎不良反应(12例均未提及既往胰腺炎病史)。在本文所列不良反应中，低纤维蛋白原血症(5例[24，29-30，37，39])，有潜在的生命威胁，近年才被关注；ZHANG等[42]调查20例感染患者应用替加环素后血液纤维蛋白原水平均有降低；YILMAZ等[39]研究也报道1例90岁女性患者在使用替加环素后第10天出现低纤维蛋白原血症。建议在使用替加环素的时候严密监控凝血参数，一旦确定低纤维蛋白血症，建议立即停用替加环素。

3.2替加环素不良反应特点 本文数据表明，患者应用替加环素发生不良反应男性构成比高于女性，且倾向于高龄患者；替加环素多用于肺部感染、腹腔内感染，主要针对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌。使用替加环素后绝大部分在10 d内出现不良反应，5例在21 d后出现不良反应，时间最长的1例为用药后75 d出现不良反应[38]。主要造成的不良反应为急性胰腺炎，大部分患者在停药对症治疗后好转，有5例患者由于疾病过重最终死亡[10，39]。38例患者中有14例患者患有心血管类型基础疾病，这一方面表明伴心血管疾病的患者更易发生不良反应，另一方面出现这种现象也可能与患者年龄构成有关，多为老龄患者，心血管疾病高发。

37例患者在抗感染过程中大部分采用常规治疗(首剂加倍，50 mg，q12h)，仅有3例大剂量使用，另外有23例单独使用替加环素，14例联合其他抗菌药物，1例未报道其使用情况，单用替加环素在不良反应案例中占比更大。SHAO等[21]和PIERINGER等[36]报道，患者最初开始抗感染治疗均采取替加环素联合其他几种抗菌药物，随后停用其他药物，单用替加环素后出现不良反应。单用和联用其他抗菌药物抗感染与替加环素导致不良反应是否存在相关性，还需要更广泛的临床资料验证。

在临床实际应用中，国内外不同厂家生产的替加环素适应证方面存在一定差异。38例病例中，23例国外文献报道均未注明药品厂家，15例国内文献报道中，有9例注明药品厂家。FDA批准替加环素用于社区获得性肺炎，本文病例中涉及肺部感染，未明确是否为社区获得性肺炎，其是否属于适应证内用药存疑。临床应用中需根据实际使用药品说明书，确保对症用药，降低替加环素安全风险。

替加环素在针对多重耐药菌引起的重度感染时发挥重要的作用，特别是在许多药物无效的情况下，发挥十分重要的作用，但是其引起的严重不良反应也需要引起重视。针对易发的急性胰腺炎，应用替加环素的患者一旦出现恶心、呕吐、腹痛症状，应及时停药，禁食，必要时腹部CT确诊，直至这些症状好转。考虑单用替加环素抗感染更易发生不良反应，临床在用药决策和利弊考虑中要充分评估患者情况、严密监控不良反应症状，以便做出更利于患者的选择。