2018美国眼科学会干眼指南解读△

邵毅 石文卿

干眼(dry eye disease，DED)是眼科的常见病，其由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害而致眼部不适，是以视力下降、眼部干涩、异物感、烧灼感为临床表现的眼表炎症。随着电子产品的普及，DED的患病率不断升高，引起了眼科医师们越来越高的关注。

美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology，AAO)是世界上最大的眼科医师学会，旨在为各种眼科疾病制定诊断与治疗标准，从而推动眼科专业的发展。AAO出台的2018年DED临床指南(Dry Eye Syndrome Preferred Practice Pattern，DEs PPP)对DED的定义、流行病学、病理生理、检测手段、管理治疗等多个方面进行了阐述。本文将就以上几个方面对2018年DED指南进行解读。

1 2018 AAO DED指南与DEWS TFOS Ⅱ相比的更新要点

本次指南是在参考国际干眼新共识(Dry Eye Workshop The Tear Film and Ocular Surface Society Ⅱ，DEWS TFOS Ⅱ)的基础之上完成的，更新的要点如下[1]：(1)最新的AAO DED指南与DEWS TFOS Ⅱ相比，突出强调了DED易发生于角膜手术、白内障手术、屈光手术之后，同时这些手术也可能会加重DED患者的病情。(2)最新的AAO DED指南提出，在一项前瞻性、多中心大规模试验中发现，临床上一直推荐使用的不含乙酯的ω-3脂肪酸产品与安慰剂相比，在改善患者症状方面无明显差异。(3)最新的AAO DED指南特别强调了DED与干燥综合征的关系。调查表明，大约1/10的DED患者同时患有干燥综合征，并且在相关研究中发现在自身免疫性疾病中，原发性干燥综合征是恶性肿瘤最强相关的危险因素。(4)最新的AAO DED指南提出，DED患者经治疗后出现DED症状和体征(如眼部刺激、发红、黏液排出)减轻、视力水平得到保持甚至改善，或者眼表损伤程度减轻是治疗有效的标准。(5)在DEWS TFOS Ⅱ中就提出了对患者进行有关DED病情、管理、治疗和预后的教育；而在最新的AAO指南中，进一步强调了患者教育的重要性，将教育患者了解疾病的慢性性质并为其治疗提供具体指导，上升为教育应作为照顾DED患者最重要的方面。(6) AAO最新的DED指南还指出，有必要根据患者病情的严重程度及其对治疗的反应进行转诊。在治疗效果不理想或怀疑有系统性疾病的中度至重度病例中，建议及时转诊至对这些疾病的管理有丰富知识和经验的眼科医生处。这充分显示临床上提高了对DED的重视程度。(7)在DED的经济负担方面，DEWS TFOS Ⅱ强调了DED患者的工作效率降低带来的经济损失是其社会经济负担的主要来源，而最新的AAO DED指南将DED的社会经济负担描述得更加全面，不仅体现在间接经济损失上，也体现在医疗费用带来的经济损失上。

2 DED的定义及流行病学

AAO在最新的DEs PPP中将DED定义为：“DED是由于泪液分泌减少或者泪膜稳定性下降而出现的一组症候群，常伴随眼部不适、视觉症状以及眼表炎症。”这与DEWS TFOS Ⅱ的观点保持一致。此定义更加突出了DED是一系列症状群而不再是单一的疾病，表明对其病因和治疗的认识变得更加全面。

2018 DEs PPP指出，由于难以通过单一检测手段确诊DED，且缺乏较为统一的定义，所以DED的流行病学研究受到限制。尽管有临床研究表明，在接受综合检查的2127例门诊患者中，有17%被诊断患有DED，但这个结果可能无法代表总体人口的患病情况，因为不同的标准可能带来不同的结果[2]。AAO在最新的指南中总结了部分地区和年龄的DED患病情况。

在澳大利亚墨尔本进行的一项研究中，共有926位年龄在40～97岁的受试者参加了调查。其中16.3%的受试者泪液分泌试验结果较低(≤8 mm)，10.8%的受试者孟加拉玫瑰红活体染色评分较高(≥4 mm)[3]。在美国比弗丹对3722名参与者进行的一项眼科研究中，60岁以下和80岁以上自报DED症的患病率分别为8.4%和19.0%，总体患病率为14.4%[4]。而在中国石河子大学对1203名 18～23岁大学生调查显示，DED患病率为63.5%[5]。

在不同性别中，DED的患病率也有所不同。在一项纳入了25 444名男性的健康研究中，50～54岁的男性与80岁以上的男性中，DED的患病率从3.9%上升到7.7 %[6]。类似地，在对超过39 000名女性进行的健康研究中，50岁以下女性DED的患病率为5.7%，而在75岁以上的女性中达到了9.8%[7]。这两项研究对DED的定义均为不断或经常报告的眼部干燥和刺激症状。

3 DED的危险因素

高龄和女性以及长时间使用电子设备仍被认为是DED的危险因素[3-4，8]。另外，最新的DEs PPP中特别地提出了使用含有苯扎氯铵的青光眼药物[9-10]和类风湿性关节炎也为DED的危险因素[11-12]。指南还指出注射肉毒杆菌毒素和DED也存在一定关系[13-14]。干眼的危险因素还包括屈光手术、翼状胬肉、糖尿病、移植物抗宿主病等与疾病相关因素；低湿度环境、紫外线照射、气候干燥、高原缺氧等与环境相关因素；必需脂肪酸缺乏及维生素A缺乏等营养素相关因素；性激素相关因素以及视频终端使用、配戴隐形眼镜等生活方式相关因素等。

除此之外，最新指南的一个亮点是详细地阐述了不同危险因素下的DED患病情况，使结论更具说服力。如一项基于中国社区的大型研究发现，糖尿病患者[平均年龄(68.9±8.9)岁]DED患病率为17.5%，在代谢控制不良的患者中其患病率可能会更高[15]。

4 病理生理学

AAO在TFOS DEWS Ⅱ的基础上对DED的发病机制进行了整理。在最新的PPP指南中，沿用了TFOS DEWS Ⅱ的分类，仍然将DED分为2类，即蒸发过强型DED和泪液缺乏型DED。蒸发导致的泪液高渗为二者共同的机制[16-17]。最新DED PPP指南将眼表和泪腺功能看作一个整体[18]，这一整体的疾病或者功能障碍会导致泪膜稳定性下降，从而导致眼刺激症状和眼表面上皮受损。泪液分泌和清除减少会激发眼表可溶性和细胞介质的炎症反应[19-20]。临床和基础研究均表明上述炎症反应在DED的发生发展中扮演了重要的角色。

5 DED的检测手段

目前难以通过单一的检测方法确诊DED，临床医师常常需要通过综合多种检测结果来评估患者的病情。常用的检测方法有泪河高度测定、泪膜破裂时间、泪膜渗透压测试、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)测定、泪液分泌试验(Schirmer test)、荧光素染料消失试验、泪膜破裂试验(tear break-up time test)、眼表染色、泪腺功能测试等。其中，泪膜渗透压测试一直被认为是DED的标志性检测方法[21]，其改变可能提示泪液脂质、蛋白、无机成分的变化，并且已经被美国食品和药物管理局批准用于DED的即时检测。但是泪膜渗透压水平有时会与临床症状或体征不符，其特异性和敏感性均较低，故现在已不再作为DED诊断的金标准，而是作为次要标准提供参考。随着时间的推移或在不同的条件下进行泪膜渗透压测试，并结合患者的临床情况更有助于进行DED的诊断。MMP-9指标异常提示眼表存在炎症反应。尽管并不能通过该指标来区分DED与其他感染性眼表疾病，但可以用其来评估病情状态的变化以及指导治疗[22-23]。最新的DEs PPP指南指出，泪液分泌试验可以用来评估泪液的产生情况，但是由于在同样的情况下会产生不同的结果，所以不应作为诊断DED的唯一标准[24-25]。一般认为未经麻醉的患者5 min内试纸条润湿≤10 mm提示存在异常[26]。荧光素染料消失试验是通过将荧光素染料滴入眼表面，然后与已经放置在眼表面上的Schirmer条带进行对比来评估染料的清除率[27-28]，从而评估泪液产生量、泪液体积和泪液排出量。临床中也可通过泪膜破裂试验测量泪液破裂时间来评估眼表状况，时间小于10 s提示异常。泪膜迅速破裂常见于泪液缺乏型DED和睑板腺疾病[28]。除此之外，眼表染色中角膜或球结膜着色或者泪腺功能测试中泪液乳铁蛋白水平降低均提示眼表异常。其中泪河高度测量应在泪膜破裂时间检查等强制性眨眼动作前完成。

6 DED的治疗与分层管理

6.1 DED治疗的临床目标AAO最新DEs PPP提出了治疗DED的临床目标：(1)确定DED的诊断，并将其与其他可能导致眼部炎症刺激症状并会使患者的护理和泪液缺乏复杂化的病因区分开来。(2)明确导致DED发生的局部或者全身因素。(3)推荐适当的治疗方法。随着干眼研究的深入，治疗方案也逐渐多样。包括抗炎药物、抗氧化剂、促泌剂、激素替代治疗、泪点栓塞等，近期也有研究报道血源性滴眼液有助于DED的治疗[29]。选择合适的治疗方案对患者治疗意义重大。(4)防止临床症状进一步恶化，做到随时关注患者病情变化及全身情况。(5)注重DED的教育并让患者亲身参与治疗，减轻患者的不适感。有DED症状的患者通常有许多致病因素，当务之急是治疗任何可以治疗的致病因素。若有全身性疾病(如干燥综合征)导致的DED，则应在治疗DED的同时着重治疗全身性疾病。如果没有同时解决DED的致病因素，单纯的泪液置换通常是不成功的。在指南中还特别强调了对患者的教育是成功治疗的一个重要方面。眼科医师应教育患者了解DED的自然病程以及其慢性性质。这提示对干眼的临床治疗已经不仅仅把改善患者症状作为最终目标，更应该让患者有能力亲自参与到干眼的管理之中，以达到减少复发、减少疾病慢性化的目的。

6.2 DED的分级管理最新的DEs PPP沿用并进一步更新了TFOS DEWS Ⅱ的分级管理，以便眼科医师在临床治疗中合理选择干预措施。在症状不严重时，以消除干眼诱因为主。在此阶段医师应重视对患者进行医学教育的作用，改变患者的局部环境，提醒患者注意眼部卫生，适当热敷双眼以缓解眼部不适。同时更换或停用可能加剧症状的全身或局部药物，再配以各种类型人工泪液(如果合并睑板腺功能障碍应选用含有脂质成分的人工泪液)。如果上述措施不足以改善症状，提倡采取多种措施全方位进行治疗，可使用不含防腐剂的人工泪液，此阶段可以口服对症药物。在夜间用涂抹软膏或使用加湿器改善环境湿度，同时继续使用物理疗法，酌情使用泪道栓塞和湿房镜，条件具备可用茶树油治疗蠕形螨。如果上述措施效果仍不理想则需要进行更加强效的干预，比如佩戴治疗性隐形眼镜(如软性绷带镜、硬性巩膜镜)，使用自体/异体血清滴眼液或者口服促泪液分泌类药物。病情仍未好转应考虑延长局部糖皮质激素的使用时间，并依据患者病情选择羊膜移植、泪点栓塞术。

6.3 DED的分类治疗TFOS DEWS Ⅱ中将蒸发过强型DED按照蒸发程度分成轻中重3度，而最新DEs PPP中则直接分为轻度DED、中度DED和重度DED，并对每种类型提出了具体的治疗措施。

6.3.1 轻度DED如果只有轻微症状但体征不明显者，只需使用人工泪液即可；若患者已经确诊轻度DED，要消除潜在的致病因素，比如减少抗组胺剂或利尿剂的使用、减少激素类药物的使用、减少吸烟和暴露于二手烟环境、减少环境通风提高环境湿度。AAO特别指出，吸烟与DED有关，因为研究发现其对角膜前泪膜的脂质层和泪蛋白有不良影响[30-31]。对合并睑缘炎的患者，应该同时治疗睑缘炎[32]。由倒睫、眼球突出、睑内翻或睑外翻导致的眼睑畸形也应同时得到矫正。

6.3.2 中度DED在轻度DED的治疗基础之上，药物、手术和其他治疗可能有助于缓解中度DED的症状。研究发现，0.5 g·L-1环孢霉素滴眼液有助于改善中重度DED的症状和体征，促进泪液分泌，改善患者眼表环境，治疗效果良好[33]。实验证明0.5 g·L-1环孢霉素滴眼液针对轻、中、重DED患者的有效率分别是74%、72%和67%[34]。近年来有报道显示，泪道栓塞术也被用于中重度DED的治疗，然而泪道栓塞容易继发感染，并且与溢泪、泪小管炎、泪囊炎和角膜炎的发生有关[35-36]。除此之外还可以使用湿房镜、加湿器、鼻内神经刺激和唇黏膜及小唾液腺移植等疗法[37]。

6.3.3 重度DED最新的DEs PPP指南中强调了对重度DED患者要注意其他基础疾病的治疗。同时也可行多种药物的联合治疗。对于患有干燥综合征的患者，可以使用口服药物治疗严重DED[38-40]。对于合并丝状角膜炎的患者，可以通过清理丝状物或局部使用黏液溶解剂如体积分数10%乙酰半胱氨酸来治疗。软性角膜接触镜能有效防止丝状角膜炎的复发，但如果患者DED症状较严重，则可能耐受性差。通过热或激光烧灼来实现永久性泪点阻塞也是治疗方法之一，但由于其不可逆性，该方法在临床上的应用较少。硬性巩膜镜已经成功用于治疗常年重度DED患者[41-42]。但是使用角膜接触镜必须考虑角膜感染的风险。

综上所述，现有的治疗策略大多集中在增加眼表湿度和降低其渗透压和炎症、口服药物和改善眼部表面的氧化状况和代谢调节。DEs PPP中提出的上述分级管理和分类治疗有助于临床医师对干眼患者进行更加合理的治疗和管理。

7 总结

AAO最新的DEs PPP指南是TFOS DEWS Ⅱ的继承和发展，更加明确了DED是由各种病因共同作用导致的一系列症状群，同时突出了对患者的教育、对基础疾病治疗的重要性以及干眼带来的社会经济负担。在患者管理方面，提出了针对不同严重程度的患者采取不同措施的治疗策略。在临床工作中，该共识解读可给医师们提供一定的借鉴，指导DED的临床诊断和治疗，但是在具体工作当中，还应综合患者的病情、经济能力以及其他因素做出最合理的诊疗措施。