嗜酸粒细胞与慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉相关性的研究进展

于寒冰，阎艾慧※

(1.中国医科大学,沈阳 110001； 2.中国医科大学附属第一医院耳鼻喉科，沈阳 110001)

慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻喉科临床常见的疾病，表现为鼻腔鼻窦黏膜的慢性炎症，患者的生活质量受到严重影响。CRS在临床上分为两型：CRS伴鼻息肉(CRS with nasal polyps，CRSwNP)和CRS不伴鼻息肉。目前得到广泛认可的鼻窦炎鼻息肉的分型标准将CRSwNP分为两大类：嗜酸粒细胞(eosinophils，EOS)性CRS伴鼻息肉(eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，eosCRSwNP)和非嗜酸粒细胞性CRS伴鼻息肉(non-eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，non-eosCRSwNP)，在对糖皮质激素治疗的敏感程度和选择手术治疗方式上两者有明显不同。有研究表明，eosCRSwNP较non-eosCRSwNP对激素治疗敏感性更高[1-2]，eosCRSwNP较non-eosCRSwNP手术治疗后鼻息肉复发率更高[3]。随着鼻内镜手术技术的发展，鼻窦炎鼻息肉患者的手术治疗方式日渐成熟，多数患者术后取得了良好的效果，但术后发现一部分CRSwNP患者的鼻息肉易复发[2,3]。目前已有研究表明多种因素(如外周血EOS、症状评分、Lund-Mackay评分、合并哮喘、合并过敏及程度、鼻息肉的大小、组织病理学特征、炎性因子等)与鼻息肉复发相关[3-6]。易复发患者多伴有明显的组织EOS浸润，EOS浸润对鼻息肉术后复发的指导意义重大[4]。有研究表明西方白种人鼻息肉以EOS浸润为主，比例高达80%[7]。然而，eosCRSwNP比例在亚洲国家(如中国、韩国、日本等)明显低于西方国家，总体<50%，但研究表明，尽管亚洲国家eosCRSwNP比例较低，但有上升趋势[8-9]。组织和外周血EOS对CRSwNP的发病机制、临床特点、与哮喘的关系、治疗和预后均有重要价值，现对其研究价值进行综述。

1 EOS与CRSwNP的发病机制

1.1eosCRSwNP与non-eosCRSwNP 虽然目前的研究结果对鼻息肉的发病原因还未完全解释清楚，但是有大量鼻腔鼻窦组织病理学研究表明EOS在鼻息肉组织浸润并且合并鼻腔黏膜水肿的现象，进而说明EOS在鼻息肉的发病机制中起重要作用[10-11]。

Giuseppe等[12]通过大样本研究证实CRSwNP相比于无鼻窦炎患者的外周血EOS与嗜碱粒细胞比例有显著升高，在伴过敏和哮喘患者中更为明显。目前研究对于组织EOS增多的机制尚未给出确切结论，多位学者的研究表明可能与细菌感染、病毒感染、真菌感染、过敏因素及EOS性食管炎有关[12-13]。我国学者和日本、韩国等学者指出，亚洲国家中很多鼻息肉患者表现为非EOS性炎症，并不像欧美患者大多以EOS炎症为标志，也有研究表明中性粒细胞可能与non-eosCRSwNP相关[7,9,14]。

1.2白细胞介素(interleukin,IL)-5与EOS 鼻息肉组织的微环境中存在多种细胞因子，可能影响EOS的生物化学活性，包括产生、生长、浸润、凋亡的各个过程，其中IL-5发挥着调节调节鼻息肉组织中EOS浸润的重要作用[15]。IL-5对EOS的生物学活性有重要作用，属于Th2类细胞因子。研究表明鼻息肉的形成过程可能受EOS活化后释放的EOS阳离子蛋白破坏鼻黏膜上皮并释放各种炎症递质的影响[15-16]。在不排除变应性因素对鼻息肉影响的前提下，鼻息肉患者血清中EOS阳离子蛋白表达水平与IL-5呈正相关，血清EOS阳离子蛋白与IgE呈弱相关。Ba等[17]将我国的鼻息肉患者分为IL-5阳性鼻息肉和IL-5阴性鼻息肉，其分类标准则是根据鼻息肉中IL-5的表达程度。他们发现IL-5阳性的鼻息肉中EOS浸润程度明显高于IL-5阴性的鼻息肉。这也从一个方面说明IL-5对EOS的调节有重要作用。有研究表明EOS参与鼻黏膜重建过程，CRSwNP患者的上皮破坏和基膜增厚程度与EOS的浸润程度紧密相关[16]。张罗等[18]研究表明IL-5对EOS浸润和活化起重要调节作用，拮抗IL-5的生物学效应可以指导鼻息肉患者的治疗，包括阻断IL-5基因转录途径、抑制IL-5的合成过程、拮抗IL-5与受体间的反应以及调节IL-5介导的信号通路等，从治疗的角度给出了研究方向。Cao等[19]对我国鼻息肉患者的研究发现，由常见的空气变应原(尤其是尘螨)诱导的局部IgE可能介导肥大细胞的活化并促成CRSwNP患者随后的EOS炎症，表明IgE介导的肥大细胞活化程度、局部IgE水平、EOS趋化因子1水平与EOS浸润程度呈正相关。

1.3其他细胞因子 除IL-5外，有学者研究表明其他Th2类细胞因子，如IL-4和IL-13在鼻息肉炎症反应过程中也有升高，其炎症特点是EOS、肥大细胞、嗜碱粒细胞、淋巴细胞浸润，以EOS浸润最为明显[20]。但在西方国家与亚洲国家这一结果有所不同，对亚洲人群有研究表明在鼻息肉炎症反应中中性粒细胞数目升高、EOS减少、EOS活化因子减少、IL-5减少[5]，可能与炎症模式不同有关。研究证实B细胞活化因子在鼻息肉形成的过程中有一定作用[7,21]，黄思海等[22]研究发现伴哮喘的eosCRSwNP组织比不伴哮喘的eosCRSwNP组织中B细胞活化因子mRNA和蛋白质表达量明显升高，这对鼻息肉诱导哮喘的病理生理方面也有一定指导意义。

2 eosCRSwNP的临床特点

2.1eosCRSwNP的症状学 鼻塞、流涕、喷嚏、嗅觉障碍、经鼻呼吸困难、耳痛是eosCRSwNP的常见症状。eosCRSwNP患者常有如下特点：术前高CT评分、既往手术史、外周血EOS增高、哮喘史、过敏史、骨质增生等[23]。有研究显示，与non-eosCRSwNP患者相比，eosCRSwNP患者嗅觉障碍症状评分(视觉模拟评分)总体较高，后者的嗅觉障碍与吸烟、血清高IgE含量、嗅裂区的息肉、哮喘有关[24]。患者往往在鼻塞症状前就出现嗅觉障碍，可能的原因是鼻息肉常生长在双侧中鼻道和中鼻甲内侧面可阻塞嗅区[24]。EOS具有炎症和组织重塑作用，其衍生的介质可损伤上皮细胞，刺激上皮细胞间充质转化，激活或抑制感觉神经，调节干细胞和浆细胞的活性，改变气道的机械反应[25]。

2.2eosCRSwNP并发症 目前广泛得到认可的观点是“上下气道疾病的一致性”。支气管哮喘是由多种细胞包括EOS、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等及细胞组分参与的下呼吸道慢性炎症性疾病。已有研究证实鼻息肉患者易合并呼吸道症状，且eosCRSwNP患者合并哮喘率更高[26]。王明婕等[23]和Mori 等[27]研究均显示eosCRSwNP患者的哮喘合并率是non-eosCRSwNP患者的3倍以上。作为上、下气道一体的慢性炎症性疾病，CRSwNP与哮喘的发作有密切的相关性，且已证实对鼻窦炎鼻息肉的治疗有助于哮喘症状的控制[23,28]。目前认为鼻腔通气引流功能可受鼻腔鼻窦解剖结构异常的影响，使气流过度刺激鼻腔黏膜。由于气流的刺激增加，常导致异常的神经反射和鼻内自主神经功能紊乱，进而释放更多的化学介质，造成鼻黏膜肿胀和腺体分泌增多等局部炎症反应。下气道的炎症反应可由上气道的炎症反应经多种途径循环而来，进而诱发支气管哮喘或加重支气管哮喘的发作[29]。这也就解释了“上下气道疾病的一致性”。虽然eosCRSwNP患者合并哮喘的发病率较高，但仍没有将哮喘纳入其诊断标准。关于哮喘严重程度与EOS的相关性国内外也有较多报道，得到广泛认可的是eosCRSwNP与哮喘严重程度有关，eosCRSwNP相比non-eosCRSwNP患者发生严重哮喘和1年前哮喘的恶化频率更高，eosCRSwNP和哮喘发作的严重程度也相互影响[30-31]。

2.3EOS与鼻息肉合并变应性鼻炎 变应性鼻炎是由IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病。研究发现eosCRSwNP与non-eosCRSwNP合并变应性鼻炎的发病率比较差异有统计学意义，EOS性慢性鼻窦炎鼻息肉变应性鼻炎发病率明显高于后者[30]。武大伟和王建亭[32]提出了联合气道疾病变应分支(eosCRSwNP、支气管哮喘、变应性鼻炎)的存在。然而，Kim[33]研究提出eosCRSwNP与变应性鼻炎的发病率没有直接联系[33]。因此，是否合并变应性鼻炎不是eosCRSwNP的特征性表现，本病与变应性鼻炎的相关性还有待进一步研究。

2.4外周血 已有研究证实外周血EOS占所有炎细胞比例与鼻息肉组织EOS浸润程度有较强的相关性，甚至可从外周血EOS比例初步判断患者鼻腔鼻窦组织是否为嗜酸性炎症。国外鼻科专家广泛认同eosCRS的诊断标准之一即为外周血EOS增多[27]。有学者通过大样本数据受试者工作曲线对外周血EOS进行定量分析以明确诊断eosCRS的最佳分界点，得出外周血EOS比例≥6%时诊断eosCRS最有意义[34]。据此临床医师可以根据患者外周血EOS计数和比例是否升高对eosCRS做出初步诊断，可以及时判断患者疾病状态，对诊断和治疗均有一定的指导意义。

3 EOS与CRSwNP治疗预后及复发的关系

3.1EOS与鼻息肉治疗 有多位学者的研究表明，eosCRSwNP和non-eosCRSwNP对于激素治疗的效果不同，前者对激素的敏感程度明显高于后者[1,3]。而两者对于激素治疗后效果的维持情况与敏感程度相反，呈现为eosCRSwNP在停用激素后疗效维持时间短的现象。尽管糖皮质激素对于治疗eosCRSwNP有重要的治疗价值，但仍然有相当一部分eosCRSwNP患者使用激素治疗其症状仍不能得到有效控制。那么对于这种患者，采用配合盐水鼻腔冲洗并采用雾化给予激素的治疗方法可能能更有效地控制症状[35]。无论是eosCRSwNP还是non-eosCRSwNP手术治疗均有较好的疗效，在临床中常采取局部激素治疗配合内镜手术的治疗方式。有研究表明手术治疗CRSwNP合并哮喘的患者，术后患者哮喘症状多有改善，甚至部分可治愈[36]。有学者研究发现低剂量长期使用大环内酯类抗生素的应用对于抑制鼻内镜术后鼻腔局部EOS阳离子蛋白有一定作用，进而起到抑制术后复发的作用[37]。此外，Th2型细胞因子在eosCRSwNP发病机制中的作用使其对相关炎性细胞，包括肥大细胞、嗜碱粒细胞和EOS激活作用的阻断治疗成为研究热点。阻断这些细胞因子产生或作用的新型生物药物(如omalizumab和mepolizumab等)的研究可在eosCRSwNP及合并哮喘的难治性鼻窦炎的新治疗规范中发挥重要作用[38-39]。

3.2EOS与CRSwNP预后复发相关性 日本学者进行了一项多中心大样本的难治性CRSwNP的流行病学调查，评估了1 716例进行鼻窦炎手术患者血液和组织中的EOS，结果表明血液EOS、筛窦疾病、哮喘和阿司匹林不耐受均与疾病的复发和需要进一步手术干预有关[40]。在临床上可根据患者鼻息肉的不同炎症模式采取不同的治疗手段，预后效果也不同。近年来多名学者对于组织EOS在鼻息肉复发中的作用进行了研究。文献报道，组织EOS增多可增加鼻息肉的复发率,对于术后复发有重要影响[27,41]。不同学者分别观察到组织内EOS≥70或120个高倍镜视野时，鼻息肉患者的预后更差，且组织中EOS数量越多与复发关系越密切[4,6,42]。大量研究证实术前鼻息肉组织中EOS浸润程度对患者鼻内镜手术后的复发率有较大影响。Lou等[41]通过2年随访，对患者术后复发情况与术前鼻息肉组织中EOS数目和比例进行定量分析得出如下结论：鼻息肉组织中EOS计数>55个每高倍视野或组织EOS百分比>27%可作为鼻息肉术后2年复发的可靠指标。研究发现鼻息肉术后复发不仅与鼻黏膜局部EOS增高有直接关系，而且与患者系统性因素密不可分。当患者合并哮喘、合并全身变态反应性因素或外周血EOS增多时，对CRSwNP预后有较大影响，特别是CRSwNP合并哮喘的患者，鼻黏膜组织EOS浸润加重，对于术后复发率影响较大[4,6,28]。上下气道炎症相互影响也从一定程度上证实“上下气道疾病的一致性”的观点。研究表明鼻息肉EOS浸润程度、外周血EOS百分比及呼出气一氧化氮被认为可以反映局部和全身EOS炎症状态，三者对鼻息肉手术治疗效果及预后复发情况有重要指导意义[26,28-29]。

4 小 结

目前CRSwNP发病机制尚不明确，临床表现多样，需要对其进行综合评价。EOS对该病的发病机制，临床症状及预后和复发方面均有重要价值。临床上对eosCRSwNP患者需结合多项指标才能进行准确的判断。针对eosCRSwNP和non-eosCRSwNP临床上已有不同的评估，对于手术及药物治疗敏感性不同。未来需要更多关于EOS在鼻窦炎鼻息肉发病机制方面的研究，以提供靶向治疗的新方法。虽然EOS与CRSwNP术后并发症和预后的相关性目前已有较多研究，但还有待学者的共同努力和进一步研究。