降糖药物对糖尿病合并心衰患者的影响

刘 霞，施青青，张丽红

中国人民武装警察部队特色医学中心，天津 300162

糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者中最常见的并发症之一是心力衰竭（heart failure，HF）[1，2]。DM 和动脉硬化性心血管病合并HF 的患者死亡率明显提高[3]。HF 患者如合并DM 会导致HF 恶化的风险提高2 倍以上[4]，其治疗和生存质量受到严重威胁[5，6]。目前美国FDA 发布的《降糖药物临床实验指南》要求干预的心血管重大不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）的风险主要集中在死亡、心梗（myocardial infarction，MI）或卒中[7]等方面，HF 并没有在“指南”中提出，导致HF 患者经常被排除在临床实验之外，所以对于降糖药物是否导致HF 风险增加的研究结果并不一致，有的甚至相互矛盾[8-12]。随着新型降糖药物的出现，有研究显示，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂如沙格列汀和阿格列汀可能增加HF 住院的风险，但西格列汀则不会增加上述风险，此外钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2）抑制剂可以降低HF 进展的风险。这说明研究降糖药物加重或者减轻HF 的可能性对DM 合并HF 的患者至关重要[13]。为了给临床提供用药参考建议，笔者检索了目前有关降糖药物对于HF 安全性的临床实验资料，综述各类降糖药物对HF 的影响。

1 降糖药物对HF 影响的临床研究

1.1 二甲双胍和磺酰脲类促胰岛素分泌对HF 的影响

二甲双胍具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，是治疗2 型DM 的一线药物，并且可以降低心血管重大风险[14]。但是目前并没有专门评估二甲双胍以及专门评估磺酰脲类药物在DM 合并HF患者中安全性的临床实验。英国一项前瞻性DM 实验研究表明，HF 合并新诊断DM 的患者，使用胰岛素和磺酰脲药物联合饮食治疗不会增加HF 风险（HR：0.91；95%CI：0.54～1.52，P＞0.05）[15]；但也有研究结果显示，与二甲双胍[16]相比，磺酰脲药物可能导致HF 患者住院风险增加。因此，二甲双胍和磺酰脲类降糖药物对于HF 的影响，目前并没有准确可靠的研究结论，但也没有关于二甲双胍增加HF 患者风险的报道，且由于二甲双胍在临床使用的时间较长，应用人群极其广泛，因此其安全性还是值得肯定的。

1.2 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂药对HF 的影响

噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）降糖药物通过改善胰岛素敏感性，控制血糖水平。代表药物有罗格列酮和吡格列酮。早在2007年就有一项Meta 分析表明[17]，罗格列酮会增加DM 患者心肌梗死（MI）的风险（OR：1.43；95%CI：1.03～1.98，P＜0.001），并显示出死亡风险增加的趋势（OR：1.64；95%CI：0.98～2.64，P＜0.001），导致罗格列酮的临床应用受到很大限制。但后续分析表明，使用罗格列酮并没有增加MI 风险[18]，但会提高患者HF 风险。对224 例DM 合并HF 患者进行的对照实验发现，罗格列酮会增加患者新发外周水肿的风险，对已存在外周水肿的患者有加重的风险；还会增加患者对抗心衰药物的使用[18]。另有研究显示，使用罗格列酮作为降糖药物治疗的患者，其对HF 的致死性和非致死性风险增加了1 倍（罗格列酮组为2.7%，对照组为1.3%；HR：2.1；95%CI：1.35～3.27，P＜0.001）[19]。61 例使用罗格列酮治疗的DM 合并HF 患者，有4 例在实验过程中因为严重HF 死亡，30%的存活患者在随访中死亡。对吡格列酮的大型前瞻性试验显示，吡格列酮会导致HF 患者住院风险增加（6% vs.4%；P=0.007）[20]。研究结果表明，TZD 类降糖药物对HF 具有十分严重的影响[21]，尤其在有充血性HF 体征和HF 等级为Ⅲ～Ⅳ的DM 患者中应禁止使用TZD 类降糖药物[22，23]。

1.3 胰岛素对HF 的影响

胰岛素具有十分良好的降糖效果，只要控制好注射剂量，其副作用相对较少，随着胰岛素各类新剂型的出现，极大地方便了胰岛素的临床应用，因此胰岛素在临床上应用越来越广泛。但是，专门针对胰岛素对HF 患者安全性的临床实验资料很少。一项对12 537 例HF 患者的血糖异常临床研究发现，使用胰岛素（甘精胰岛素）治疗与使用安慰剂治疗[24]，两者对HF 影响和风险上没有显着性差异（HR：0.9；95%CI：0.77～1.05，P＞0.05）。该研究结果表明，胰岛素治疗不会增加HF 不良事件发生的风险。但是由于该类研究资料较少，因此推荐HF 患者对胰岛素应谨慎使用[25]，还需要大型随机临床实验来确认胰岛素对HF 患者的安全性。

1.4 DDP-4 抑制剂类降糖药对HF 的影响

DDP-4 抑制剂，是一类治疗2 型DM 的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样多肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的灭活，提高内源性GLP-1 和GIP 的水平，促进胰岛β 细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α 细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖值，且不易诱发低血糖和增加体重。目前临床上应用较为广泛的DDP-4 抑制剂主要有沙格列汀、阿格列汀、维格列汀和西格列汀等。在492 名患者参与的评估沙格列汀安全有效的随机对照临床实验发现[26]，沙格列汀会提高HF 患者的住院风险（HR：1.27；95%CI：1.07～1.51，P＜0.000 1）。对5 380名患者关于阿格列汀的临床研究发现[27]，阿格列汀对HF 患者心血管死亡及住院复发事件无明显影响（HR：1.00；95%CI：0.82～1.21，P＞0.05），但是对于没有患HF 的患者，阿格列汀会显著提高患者发生HF 的风险（阿格列汀为2.2%，对照组为1.3%；HR：1.76；95%CI：1.07～2.90，P＜0.000 1）。对14 671名2 型DM 合并急性冠脉综合征的患者进行西格列汀[28]治疗，发现西格列汀对HF 患者的住院率无明显影响（HR：1.00；95%CI：0.83～1.20，P＞0.05）。综合各临床研究结果，目前普遍认为，DPP-4 抑制剂类降糖药物在DM 合并HF 患者中应谨慎使用。由临床研究结果显示，在DM 合并HF 患者中，使用西格列汀不会提高HF 风险，因此可推荐使用西格列汀。

1.5 GLP-1 受体激动剂类降糖药对HF 的影响

GLP-1 是由肠道L 细胞分泌的一种肽类激素，通过以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β 细胞，促进胰岛素基因的表达，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β 细胞的增殖和分化，降低β 细胞凋亡，增加胰岛β 细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃内容物排空等，有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。主要药物有利西拉肽、利拉鲁肽、索马鲁肽和艾塞那肽等。针对利西拉肽[22]的安全性临床研究显示，利西拉肽不会降低心肌梗死合并2 型DM 患者MACE 的风险（HR：1.02；95%CI：0.89～1.17，P＞0.05），对HF 患者住院风险无明显影响（HR：0.96；95%CI：0.75～1.23，P＞0.05），对未患HF 的患者也不会增加导致HF 的风险。对3 297 名DM 患者开展的索马鲁肽[29]安全性实验研究显示，索马鲁肽不会显著增加HF 事件的风险（索马鲁肽组为3.6%，对照组为3.3%；HR：1.11；95%CI：0.77～1.61，P＞0.05）。针对艾塞那肽心血管安全性实验显示，艾塞那肽在DM 高危人群中的MACE 预后没有显著影响（HR：0.91；95%CI：0.83～1.00，P＞0.05），也不会显著增加HF 的风险（HR：0.94；95%CI：0.78～1.13，P＞0.05）。利拉鲁肽对HF 的影响目前尚存争议，结果有差异。对9 340 名心血管疾病合并DM 患者开展的利拉鲁肽安全性实验显示，利拉鲁肽[30]可降低非致死性MI 和非致死性脑卒中等主要MACE 结局的风险（HR：0.87；95%CI：0.78～0.97，P＜0.000 1），使由心血管风险导致的死亡率下降22%（HR：0.78；95%CI：0.66～0.93，P＜0.000 1），对于HF 患者的影响只是相比对照组的住院人数少、但差异无统计学意义（利拉鲁肽组为218 例，4.7%，对照组为248 例，5.3%；HR：0.87；95%CI：0.73～1.05，P＞0.05）。300 例DM 合并HF（左室射血分数＜40%）的患者，给予利拉鲁肽治疗，结果显示，利拉鲁肽导致HF 的风险显著提高（47% vs.34%；HR：1.54；95%CI：0.97～2.46，P＜0.001），这可能与HF 患者对GLP-1 受体激动剂反应的个体差异有关，因此利拉鲁肽对HF 的安全性还需要作进一步的研究。针对GLP-1 受体激动剂的安全性开展的临床研究较少，在临床使用时还是应该小心谨慎。

1.6 SGLT-2 抑制剂类降糖药对HF 的影响

SGLT-2 通过抑制肾近曲小管葡萄糖重吸收起到降糖作用。目前临床应用的主要药物有恩格列净、卡格列净等。对7 020 名2 型DM 患者开展的恩格列净[31]安全性试验显示，恩格列净降低了原发性MACE 终点（10.5% vs.12.1%；HR：0.86；95%CI：0.74～0.99，P＜0.000 1），而且恩格列净降低了HF入院的风险（2.7% vs.4.1%；HR：0.65；95%CI：0.50～0.85，P＜0.000 1），HF 患者的住院率显著降低（10.4% vs.12.3%；HR：0.75；95%CI：0.48～1.19，P＜0.000 1），与HF 相关的不良事件如水肿等显著降低。对10 142 名2 型DM 和高心血管病风险患者开展的卡格列净[31]评估研究显示，患者由于心血管疾病导致的死亡、非致命性MI 或非致死性脑卒中的风险显著降低（2.69% vs.3.15%；HR：0.86；95%CI：0.75～0.97，P＜0.001）；与HF 相关的住院风险显著降低（5.5% vs.8.7%；HR：0.67；95%CI：0.52～0.87，P＜0.001）。目前认为，SGLT-2 抑制剂对HF的影响可能是通过降低糖的摄取，降低血浆晶体渗透压，降低血容量产生的，从而改善了心脏负荷。

2 讨论

目前用于DM 合并HF 患者的最佳血糖治疗药物并没有明确的指导，治疗“指南”建议将HF 患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低到＜7%（Ⅱa 级，A 类证据）。鉴于HF 作为DM 并发症出现越来越多，而且DM 合并HF 患者预后较差，对这类疾病治疗的重要性愈加得到关注。美国纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）的HF 功能等级分类Ⅱ至Ⅲ级和收缩/舒张功能障碍作为临床研究的标准之一，但是HF 症状更严重的患者，比如NYHA 功能等级Ⅲ至Ⅳ级的患者被排除在外。现有的临床资料归纳，虽然没有专门针对二甲双胍调查在DM 合并HF 患者中的安全性，但是由于二甲双胍在临床使用的时间相对较长以及应用的广泛性，是其他药物无可替代的，而且目前没有资料报道二甲双胍会提高HF 风险，因此通常推荐使用二甲双胍作为一线药物。SGLT-2 抑制剂虽然在已有的临床研究中显示可能降低MACE 和HF 的风险，但仍需更多的临床研究来确认其安全性，因此通常将该类药物作为二线药物。探讨SGLT-2 抑制剂在HF 患者中的作用是很有前景和应用价值的。虽然二甲双胍被推荐为一线药物，但由于缺乏明确的降低死亡率的信息，未来的研究如评估SGLT-2 抑制剂作为潜在的一线治疗药物，将具有很大的应用价值。