宫颈小细胞神经内分泌癌的诊疗进展

刘晨晨，陈晓斐，张 盈，盛修贵

(1.济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南 250022； 2.山东大学附属山东省肿瘤医院妇瘤科，济南 250117；3.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院妇瘤科，广东 深圳 518116)

宫颈癌是我国最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。据2015年国家癌症中心数据，宫颈癌年发病人数约9.89万，年死亡人数约3.05万，严重危害我国女性的健康与生命[1]。宫颈神经内分泌癌是一种特殊类型的宫颈癌，包括小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、不典型类癌、类癌4种，在宫颈癌中所占比例<3%[2-4]，其中以宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNECC)最为常见。与同期别宫颈鳞状细胞癌患者相比，SCNECC的淋巴及远处转移率高，2年和5年总生存率显著降低，即使是疾病早期预后也较差[3]。SCNECC因发病率低，多为小样本回顾性研究或个案报道，缺乏大样本前瞻性研究数据，存在常用免疫组织化学标志物敏感性及特异性欠佳、临床分期准确性差、传统手术及放化疗临床治疗效果不理想、转移及复发率高等问题。近年来，一些新兴的敏感性和特异性较高的免疫组织化学标志物的出现、影像技术的进步、放疗技术的发展，特别是免疫治疗和靶向治疗的突破性进展为SCNECC的诊断和治疗提供了新思路及方法，为提高SCNECC患者生存率及生存质量带来新希望。现就SCNECC的诊断及治疗进展予以综述，以期获得可行的诊治策略。

1 SCNECC的诊断与分期

SCNECC与宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌等临床表现无明显差别，多为阴道出血或排液，无法通过临床症状区分鉴别。目前临床SCNECC的诊断及鉴别诊断需结合免疫组织化学结果，嗜铬粒蛋白A、神经细胞黏附分子(CD56)、神经元特异性烯醇化酶、突触素是最常见的免疫组织化学标志物。Li等[5]对25 例原发宫颈小细胞癌进行免疫组织化学标志物检测，结果显示神经元特异性烯醇化酶的阳性率为100%(25/25)、突触素为96.0%(24/25)、嗜铬粒蛋白A为76.0%(19/25)、CD56为68.0%(17/25)。支文雪和石素胜[6]对26例宫颈小细胞病例进行免疫组织化学检测，结果显示神经元特异性烯醇化酶的阳性率为100%(6/6)、突触素为100%(23/23)、嗜铬粒蛋白A为63.6%(14/22)、CD56为88.9%(16/18)。虽然神经元特异性烯醇化酶的敏感性较高，但在非神经内分泌癌中也可以检出神经元特异性烯醇化酶阳性，其特异性较低[5-6]。目前，临床亟需敏感性和特异性均较高的免疫组织化学标志物用于SCNECC的诊断，故一些新兴的免疫组织化学标志物应引起重视：①胰岛素瘤相关蛋白1，一类含有锌指结构的转录因子，在神经内分泌细胞发育中发挥关键作用，在许多神经内分泌肿瘤中异常高表达，是肺小细胞癌敏感性和特异性均较高的免疫组织化学标志物[7]。Kuji等[8]对37例宫颈高级别神经内分泌癌(29例SCNECC、8例大细胞癌)和20例宫颈非神经内分泌癌进行免疫组织化学检测，结果显示在37例宫颈高级别神经内分泌癌中胰岛素瘤相关蛋白1的阳性率为95%(35/37)、突触素为86%(32/37)、嗜铬粒蛋白A为86%(32/37)；而在20例宫颈非神经内分泌癌中，胰岛素瘤相关蛋白1为全阴性。因此，胰岛素瘤相关蛋白1是SCNECC敏感性和特异性均高的免疫组织化学标志物，期待尽早应用于临床诊断。②甲状腺转录因子1，其已广泛应用于肺和甲状腺肿瘤。在SCNECC中，甲状腺转录因子1因样本量少、偶然性大等原因阳性率较低且波动大(40%～85%)，敏感性较低[5,9]。甲状腺转录因子1能否成为SCNECC 的免疫组织化学标志物仍需进一步研究，但其可在SCNECC中表达，因此甲状腺转录因子1阳性不能作为原发性肺小细胞癌转移的证据。

宫颈癌是唯一进行临床分期的妇科恶性肿瘤，其分期与预后显著相关，临床多采用2009年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)的分期方法进行分期。但宫颈癌FIGO分期的准确率并不理想，特别是双合诊、三合诊等妇科检查，具有明显的主观性，与影像学分期存在较大差别。宫颈癌临床诊疗大数据发现，临床存在FIGO分期缺失、不准确等问题[10]。此外，FIGO分期标准有其局限性，未考虑淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润等重要预后因素。SCNECC可经淋巴或血道广泛转移，常见转移部位有肺、骨骼、肝、脑、锁骨上淋巴结等。因此，SCNECC患者在就诊时需行诊断性影像学检查以全面评估病情，从而优化治疗策略。目前，B超、盆腔磁共振成像增强检查、腹盆腔增强CT及肺部平扫CT临床应用广泛，常用于评估局部病灶范围和转移情况。而多项研究表明，18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像-CT诊断宫颈癌的敏感性、特异性、准确度均高于磁共振成像，与宫颈癌的术后及病理诊断符合率也高于磁共振成像，其对宫颈癌具有重要诊断价值[11-13]。与B超、磁共振成像、CT相比，18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像-CT具有诸多优势，能进行全身扫描，可显示局部侵犯及远处转移并依据分子代谢水平判断淋巴结转移情况，对直径<1 cm 转移淋巴结的诊断更加明确[13]。除有利于准确分期及判断预后外，18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像-CT对治疗方案的制订、放疗靶区的勾画及复发监测也有很大帮助，对SCNECC 有很高的应用价值[14-15]。

2 SCNECC的治疗策略

对于SCNECC，目前尚没有公认的标准治疗方案，临床治疗早期 (FIGOⅠ～ⅡA期)SCNECC以根治性手术为主，中晚期 (FIGOⅡb～Ⅳ期)SCNECC 以同步放化疗为主[2]。随着分子生物学及免疫学的发展，手术治疗、化疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗成为肿瘤治疗的主要治疗方式。目前，虽然靶向药物治疗及免疫治疗在宫颈癌特别是SCNECC 中的相关报道及临床应用较少，但仍为SCNECC的治疗提供了新方法。由于复发患者的治疗多为姑息治疗，所以有效、恰当、彻底的初始治疗方案尤为重要。

2.1手术治疗 大部分学者支持早期SCNECC行开腹或腹腔镜下根治性子宫切除术，手术方式多参照同期别的宫颈鳞状细胞癌[3-5]。其中，肿瘤直径>4 cm的患者需先行1～2个疗程新辅助化疗，减少肿瘤负荷和消灭微小转移病灶以提高手术可能性、缩小手术范围，术后根据高、中危险因素情况补充放化疗。Cohen等[2]对135例早期SCNECC患者进行研究发现，行根治性子宫切除术可以显著提高5年生存率，且行根治性手术是提高生存率的独立预后因素。而Chen等[16]对中国台湾地区144例宫颈小细胞癌患者(FIGOⅠA～ⅡB期)的回顾性分析发现，与手术治疗相比，大部分患者同步放化疗后局部复发率明显降低、5年生存率显著提高。该研究去除了13例肿瘤直径<2 cm且无淋巴血管浸润的手术治疗患者，而当前很多回顾性研究未考虑手术治疗患者的一般情况好、肿瘤直径小、无淋巴血管浸润等因素对预后的影响。因此，早期SCNECC患者的有效治疗方法目前尚未统一。

2.2化疗 化疗在SCNECC治疗中的重要性已得到公认，大多数学者认为，SCNECC侵袭性强、易转移，各期患者均应给予全身化疗[2,4,16-17]。目前，以铂类为基础的化疗方案最为有效。Huang等[17]对多中心的72例SCNECC患者进行研究发现，以铂类为基础的化疗(依托泊苷+顺铂/紫杉醇+顺铂)可显著改善SCNECC患者的3年总生存率及无进展生存率；多因素分析发现，以铂类为基础的化疗是提高生存率的独立预后因素。Pei等[4]对依托泊苷+顺铂方案在早期SCNECC术后辅助治疗中的疗效进行研究发现，接受5个周期以上依托泊苷+顺铂辅助化疗的患者预后好于少于5个周期依托泊苷+顺铂方案或其他联合方案、未接受辅助化疗的患者，这不仅证实了依托泊苷+顺铂化疗的疗效并表明最佳周期数应至少为5个周期。

2.3放疗 SCNECC的放疗主要包括体外放疗和腔内近距离放疗，可用于早期患者术前新辅助放疗、术后辅助放疗、中晚期患者同步放化疗、复发转移患者姑息放疗。其中，精准放疗是目前放疗发展的总趋势。

体外放疗发展迅速，不仅涌现出调强放疗、螺旋断层放疗等多项新技术，还不断向空间及时间上的精准放疗方向发展。其中，最先用于临床的是调强放疗，与传统体外全盆及三维适形放疗相比，其优势主要表现在两个方面：①能提供更好的靶区适形度并使靶区剂量分布均匀；②危及器官受量明显下降，明显减少放疗的并发症[18-19]。螺旋断层放疗是当今最先进的放疗技术之一，已用于宫颈癌的体外放疗。目前，对螺旋断层放疗的研究多集中于与普通放疗、调强放疗相比剂量学方面的优势。Chitapanarux 等[20]对调强放疗和螺旋断层放疗进行比较发现，螺旋断层放疗计划的所有计划靶区剂量测定参数(D5%、D50%和D95%)、均匀性指数均高于调强放疗计划。螺旋断层放疗计划中危及器官膀胱、直肠和小肠的D50%显著低于调强放疗，左右股骨头的最大剂量显著低于调强放疗，即与调强放疗相比，螺旋断层放疗具有更均匀的计划靶区覆盖范围和更好的危及器官保留。虽然很多专家认可了螺旋断层放疗在宫颈癌治疗中的剂量学优势[18，21-22]，但因其应用时间短、价格昂贵等原因尚未普及，其剂量学优势能否在降低放疗近远期并发症发生率及提高3年、5年总生存率方面体现仍需进一步研究证实。

近距离放疗包括腔内后装治疗、组织间照射等。在宫颈癌中，后装治疗应用较为广泛，因为宫腔及阴道是天然的放疗容器，具有应用腔内后装治疗的特有优势。而放射性125I粒子组织间永久植入治疗主要用于局部晚期及复发性宫颈癌，其安全性和有效性已得到证实[23-24]。因此，应根据肿瘤的不同生长情况，选择恰当的照射工具，进行个体化放疗。

临床上，早期宫颈癌根治术后根据高、中危险因素情况补充同步放化疗。Weng等[25]于2018年在美国妇科肿瘤年会上首次公布了中国宫颈癌Ⅲ期多中心前瞻性随机对照临床试验结果，他们对324例早期宫颈癌根治术后有高危因素的患者进行6年的随访证实，术后单纯辅助化疗与同步放化疗生存率比较差异无统计学意义。Pei等[4]证实，对于SCNECC 根治术后接受≥5个周期依托泊苷+顺铂辅助化疗的患者，单纯化疗组与同步放化疗组3年无复发生存率及总生存率比较差异无统计学意义。然而，术后单纯化疗可以减轻放疗对患者生殖器官特别是卵巢的损伤，保留患者的生殖内分泌功能，提高患者生存质量。术后单纯化疗取代同步放化疗的前提是单纯化疗的治疗效果优于同步放化疗，虽然现有研究结果为术后单纯化疗取代同步放化疗提供了可能性，但还需进一步临床研究证实。

2.4靶向药物治疗 抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗是一个较为成熟的临床靶向药物，已被美国食品药品管理局批准用于治疗转移性、复发性或持续性宫颈癌患者[26]。妇科肿瘤学组240试验是一项多中心随机对照临床试验，其证实与单纯化疗相比，加用贝伐珠单抗虽然增加了高血压、胃肠道、泌尿生殖道瘘及血栓栓塞发生率，但延长了3.7个月中位总生存期，故临床意义重大[26-27]。目前，贝伐珠单抗与铂类/紫杉类联合已被批准作为进展期或复发宫颈癌的一线治疗方案[28]。此外，表皮生长因子受体常在人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)相关肿瘤中过表达。一项表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼治疗36例局部晚期宫颈癌的小样本Ⅱ期临床试验结果显示，以厄洛替尼+顺铂为基础的同步放化疗耐受良好，34例患者达到了完全缓解，3年的总生存率及无病生存率分别为80%和73.8%，治疗效果良好[29]。目前研究表明，SCNECC与HPV16、18特别是HPV18感染密切相关[30-31]。因此，应用靶向药物厄洛替尼治疗SCNECC为一个良好的选择，但临床疗效还需进一步观察。

宫颈癌的发生和发展是多因素调控、多环节的复杂生物学过程，除上述靶向药物外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂坦西莫司、血小板衍生生长因子受体拮抗剂伊马替尼等肿瘤细胞特异性靶点药物也已进行临床前及临床试验[32-33]。靶向药物虽然发展迅速，但也有适应证和不良反应，目前面临的最大问题为耐药性，故推迟靶向药物的耐药时间、降低靶向药物的耐药性成为研究热点。

2.5免疫治疗 新型免疫治疗主要包括：①免疫检查点抑制剂治疗。程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)是T细胞上的药物靶点，PD-1/PD-L1抑制剂可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，唤醒患者的自身抗肿瘤效应，近年这对靶点成为研究热点。PD-1/PD-L1 在细胞实验中已被证实是宫颈癌的有效潜在治疗靶点[34]，2019年美国国立综合癌症网络指南推荐将帕姆单抗用于PD-L1阳性或DNA错配修复缺陷/微卫星高频不稳定复发转移宫颈癌患者的二线治疗[28]。一个关于PD-1抑制剂纳武单抗的个案报道发现，纳武单抗可使1例复发性、转移性SCNECC患者完全缓解，表明PD-1抑制剂在SCNECC的临床治疗及提高患者的生存率方面有一定潜在价值，但该项研究存在病例数少、偶然性大、长期疗效未知等缺点[35]。目前，针对SCNECC的免疫研究较少见，该项研究为SCNECC的治疗开辟了新方向，随着PD-1抑制剂Opdivo在中国的上市，相信会有更多的SCNECC免疫研究报道。②过继性T细胞疗法。Stevanovic′等[36]纳入 9例多发远处转移曾接受联合铂类化疗的宫颈癌患者进行淋巴细胞清除后单次输注肿瘤浸润T细胞，结果显示2例完全缓解(完全缓解期分别为22个月、15个月)，1例部分缓解(缓解期为3个月)；同时还发现，治疗后1个月外周血中HPV反应性T细胞的数量与临床反应呈正相关。此项研究虽样本量少但对宫颈癌的细胞免疫疗法意义重大，故期待进一步研究。③基于新抗原的个性化肿瘤疫苗。HPV在宫颈癌的发生、发展中起重要作用，HPVE6、E7蛋白是常用的免疫靶标，针对E6、E7蛋白的治疗性疫苗很早就应用于宫颈癌并取得了较好的临床治疗效果[37]。85%以上的SCNECC与高危型HPV特别是HPV18型持续感染密切相关[30-31]，HPV相关的治疗性疫苗为SCNECC 的治疗提供了可能。基于新抗原的个性化肿瘤疫苗是宫颈癌治疗疫苗的发展方向，新抗原是体细胞突变产生癌症的特异性抗原表位，可被自体T细胞识别成为理想的癌症疫苗靶标。宫颈癌新抗原是可检测的并具有潜在的免疫原性，这为基于新抗原的个体化肿瘤疫苗提供了理论依据[38]。个性化癌症疫苗在恶性黑色素瘤患者中进行的首次人体临床试验显示了个性化肿瘤疫苗的安全性、可行性和免疫治疗活性，相信将来可应用于宫颈癌的临床治疗。目前，基因组学、大数据和免疫治疗技术的进步使得绘制基因组内的突变图，合理选择疫苗靶标，实现个体化精准治疗成为可能[39]。

3 小 结

SCNECC是一种发病率低、恶性程度高、预后极差的宫颈神经内分泌肿瘤，至今仍缺乏标准诊治策略。其无特异性临床表现，确诊依赖组织病理学及免疫组织化学，临床行手术、放疗和化疗的综合治疗。分子靶向药物及免疫疗法的产生及应用为SCNECC 的治疗开辟了新途径，未来应进一步研究肿瘤的分子机制以选择合适的靶标。免疫治疗和靶向治疗与传统治疗方式联合应用的给药模式、顺序、剂量仍需进一步探索、验证。并权衡其有效性和安全性，获取最佳的肿瘤治疗方案。目前，临床资料收集较为欠缺，尚无前瞻性病例对照研究且开展难度极大，期待通过多中心回顾性研究探求最佳的治疗方案以提高患者的生存质量及延长生存期。