胸外科手术中丙泊酚药物浓度监测及其影响因素

张金库,刘宜平,李恩有

(哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科，哈尔滨 150001)

丙泊酚作为一种速效的短效静脉麻醉药物已广泛应用于临床，如临床麻醉和重症监护病房患者的镇静等[1]。有研究表明，全凭静脉麻醉对肿瘤患者的预后较吸入麻醉更有利[2]。丙泊酚用量不当会导致多种不良后果，若用量过高，引起血流动力学波动较大，导致心脑血管意外的发生；若用量不足，则会增加术中知晓的发生率；长时间高浓度的静脉输注丙泊酚可能会引起严重的丙泊酚输注综合征，由此可见，对麻醉或镇静期间体内丙泊酚血药浓度的监测有助于控制麻醉深度，保证患者安全[3]。当丙泊酚或其代谢物通过呼气挥发时，可通过无创分析呼出气丙泊酚浓度的方法预测丙泊酚血药浓度。目前，国内外多个团队开发的多种设备已实现了对丙泊酚呼气浓度的在线监测，但均未投入临床使用[4- 9]。现就胸外科手术中丙泊酚药物浓度监测的现状及其影响因素予以综述。

1 丙泊酚静脉麻醉的现状

1.1丙泊酚静脉麻醉的局限性 计算机靶控输注是基于群体药代动力学的给药方式，与传统手控恒速输注模式相比，具有节省麻醉药物用量、减少麻醉医师工作量等优点。除年龄和种族外，目前尚无适用于儿童或老年人群的计算机靶控输注模型。群体药代动力学参数与个体药代动力学参数的差异，可造成监测所得丙泊酚血药浓度不准确或不稳定。特殊的疾病状态及服用某些药物均会对丙泊酚的代谢消除和临床效果产生影响[10- 11]。目前临床上可通过监测脑电双频指数、听觉诱发电位指数、熵、Narcotrend 脑电意识深度监测系统等方式进行麻醉深度监测。但有研究表明，以上监测设备并不完全可靠。如患者清醒状态下单独使用肌松药时，脑电双频指数下降，但脑电图显示患者为清醒状态，故将脑电双频指数作为使用肌松药清醒患者麻醉深度的监测指标并不可靠[12]。此外，应用Narcotrend脑电意识深度监测系统判断全身麻醉患者的意识状态亦不可靠[13]。监测脑电双频指数不能减少吸入麻醉药物的用量，且不能降低术中知晓的发生率[14]。综上所述，丙泊酚应用的现状与精准个体化临床麻醉的差距很大，因此，积极开发丙泊酚血药浓度实时监测设备对临床麻醉具有重要意义。

1.2丙泊酚血药浓度以及呼出气中丙泊酚浓度的监测 丙泊酚的临床效应取决于血液中游离丙泊酚的浓度。血液中绝大部分丙泊酚与血浆蛋白或红细胞结合，游离部分为1.2%～1.7%[15]。国内外已有相对成熟的分析丙泊酚血药浓度的方法，主要有高效液相色谱法和气相色谱/质谱联用技术[9]。其中，液相色谱- 串联质谱技术已用于血液中丙泊酚血药浓度的检测，但测量耗时长、操作复杂，限制了其临床应用。

Grossherr等[16]的研究表明，动脉血丙泊酚浓度与呼出气中丙泊酚浓度显著相关。当含有丙泊酚的血液通过肺部时，可在呼出气中检测到丙泊酚，近年来国内外也有多个团队进行监测丙泊酚呼出气浓度方法和设备的开发研究，主要有色谱质谱联合技术，如联合固相微测取技术联合热解析技术等；质子迁移反应- 质谱[17]、离子分子反应- 质谱[16]、选择行离子流动管- 质谱[18]、离子迁移普等[19]。以上方法无创且快速，但目前尚无用于监测呼出气中丙泊酚浓度的统一标准方法，仍需进一步的探索。

临床监测呼出气中丙泊酚浓度必须考虑监测方法的潜在局限性。丙泊酚应用早期，其药物分布尚未达到稳态，故呼出气中丙泊酚浓度与丙泊酚血液浓度之间的相关性尚不明确[20]。Kamysek等[9]认为，在丙泊酚连续输注至少1 h后进行呼出气中丙泊酚浓度分析相对合理。

2 胸外科手术对丙泊酚浓度监测的影响

2.1麻醉呼吸回路材料对呼出气中丙泊酚的吸附 麻醉呼吸回路将麻醉机的气体输出与患者呼吸道连接，形成完整的呼吸回路，并将新鲜气体和吸入麻醉药物等输入患者呼吸道，将患者呼出气体排出体外。在丙泊酚全凭静脉麻醉期间，呼出气中丙泊酚浓度为0～50 ng/mL[21]。在此浓度范围内，回路材料与呼出气中丙泊酚相互作用，可能对监测结果产生一定影响。Maurer等[22]对比了5种回路材料(可溶性聚四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、有机硅塑料、Tygon3350硅胶管)对丙泊酚吸附和解析影响的研究发现，聚氨酯、有机硅塑料、Tygon3350硅胶管可吸附全部或几乎全部的呼出气中丙泊酚，故不适用于监测呼出气中丙泊酚的浓度；而可溶性聚四氟乙烯和聚四氟乙烯可吸附丙泊酚，并立即达到饱和，且在26 ℃时可溶性聚四氟乙烯的去饱和时间较聚四氟乙烯缩短10 min，由此可见，可溶性聚四氟乙烯最适合监测呼出气中丙泊酚浓度，聚四氟乙烯可作为其替代品。未来临床监测呼出气中丙泊酚浓度时，应考虑选用合适的材料制作麻醉机及麻醉回路等的相应部位或采用相应材料进行处理。

2.2肺的丙泊酚摄取和代谢 一般情况下，肝脏是药物代谢的主要部位，丙泊酚在肝内通过葡萄糖醛酸化和氧化进行代谢[23]。除肝脏和肾脏外，肺是重要的药物代谢部位[24- 25]。肺的丙泊酚首次摄取存在物种差异，Kuipers等[26]发现，山羊肺对丙泊酚的首次摄取量达30%。Matot等[27]发现，猫肺对丙泊酚的首次摄取量达58%，而人肺对丙泊酚的首次摄取量约为30%。但目前对人肺是否参与丙泊酚代谢尚存在争议。Dawidowicz等[28]认为，人肺可将丙泊酚转化为2,6- 二异丙基- 1,4- 喹醇，从而参与丙泊酚的代谢。而He等[29]的研究表明，虽然肺对丙泊酚存在明显的首次摄取，但肺摄取丙泊酚后，可从肺组织返回循环系统，即肺并不参与人体对丙泊酚的代谢。

丙泊酚给药起始阶段的药物首次摄取对药物分布和丙泊酚血药浓度产生一定影响。动物实验表明，持续输注丙泊酚时，肺对丙泊酚的代谢仅对丙泊酚血药浓度产生轻微影响[6]。目前，肺的丙泊代谢或摄取的个体差异以及单肺通气与双肺通气状态对丙泊酚血药浓度和呼出气中丙泊酚浓度的影响尚不确定。

2.3血液循环对丙泊酚药物浓度监测的影响

2.3.1心排血量对丙泊酚药物浓度监测的影响 丙泊酚的血浆清除率很高，故心排血量对丙泊酚血药浓度有显著影响[30]。有研究表明，心排血量的变化与丙泊酚血药浓度的变化成反比[31]。当丙泊酚从静脉注射部位经肺循环进入体循环后，药物的全身分布产生“稀释效应”，当心排血量增加时，“稀释效应”加强，每单位体积血液的药物浓度减少，反之药物浓度增加，此机制对丙泊酚最初全身循环的影响非常显著。此外，心排血量增加还可通过增加肝肾血流加快药物代谢和清除速率，导致血药浓度的降低。

2.3.2肺血流对丙泊酚药物浓度监测的影响 药物及其代谢产物通过血液到达肺部并穿过肺泡- 毛细血管膜，在肺泡中建立与血气分配系数相对应的物质浓度[32]。Kamysek等[9]对山羊的研究表明，当心排血量增加时，丙泊酚的血药浓度和呼出气中丙泊酚浓度均降低，但两者的降低程度不成比例，丙泊酚的血药浓度较呼出气中的浓度降低更明显，故认为，心排血量增加可使丙泊酚血药浓度受“稀释效应”影响而降低，呼出气中丙泊酚浓度理应随之降低，但分布于肺组织的丙泊酚药物浓度可随心排血量增加，补偿了呼出气中丙泊酚浓度，且心排血量增加导致肺的无效腔通气量明显减少，改善了通气/血流比例，从而导致呼出气中丙泊酚浓度的升高；此外，该研究还发现，肺动脉血流量减少30%～50%可引起心排血量降低和无效腔增加，且血液中和呼气中的丙泊酚浓度成比例增加，心排血量降低可引起丙泊酚血药浓度下降。肺血流量下降引起肺部丙泊酚的额外分布减少，可见，在肺动脉血流减少时，丙泊酚血药浓度与呼吸浓度将成比例增加，而肺的无效通气似乎对丙泊酚血气分配系数无影响。由此可见，当心排血量和(或)肺血流量降低时，呼出气中丙泊酚浓度可较准确地反映丙泊酚血药浓度的变化。

3 胸外科手术中丙泊酚药物浓度监测的其他影响因素

3.1单肺通气的影响 单肺通气是进行某些普通胸外科手术操作的必要条件。对行肺切除术患者的研究表明，与双肺通气相比，单肺通气期间对丙泊酚血药浓度和呼出气丙泊酚浓度的比例有显著影响。单肺通气患者通常通气/血流比例失调，在丙泊酚血药浓度相同时，单肺通气患者呼出气丙泊酚浓度始终低于非单肺通气丙泊酚静脉麻醉患者[8]。在普通胸外科手术中，单肺通气和双肺通气转换、膨肺或吸痰等均可对丙泊酚药物浓度监测的准确性造成影响。

3.2呼气末正压通气(positive end expiratory pressure，PEEP)的影响 PEEP可降低心排血量和肝脏的血流量[33]。Takizawa等[34]的研究表明，应用10 cmH20(1 cmH20=0.098 kPa)的PEEP可显著增加丙泊酚血药浓度。在普通胸外科手术中，一般推荐应用的通气侧PEEP压力为5 cmH20左右，但尚缺乏此压力PEEP对全身麻醉下丙泊酚血药浓度影响的相关研究[35]。

3.3药物的影响 外源性血管活性药物(如肾上腺素、多巴胺等)可导致心排血量的变化，并可显著降低丙泊酚的血药浓度[30]。此外，丙泊酚还可降低全身动脉压、心排血量、每搏输出量以及全身血管阻力，对心血管系统产生显著影响。麻醉过程中复合使用的阿片类药物或吸入麻醉药以及复合硬膜外麻醉等均可影响心排血量，并进一步影响丙泊酚的血药浓度及呼出气丙泊酚浓度。

3.4体位的影响 侧卧位是普通胸外科手术患者的主要体位。与仰卧位相比，侧卧位的肝肾血流量减少，Tan等[36]的研究表明，在计算机靶控输注丙泊酚期间，仰卧位单肺通气前与侧卧位单肺通气后20～50 min的丙泊酚血药浓度无明显变化，表明侧卧位对丙泊酚血药浓度的影响较小。此研究只能说明侧卧位对全凭静脉早期阶段丙泊酚血药浓度的影响较小，但仍缺乏长时间侧卧位或单肺通气对丙泊酚血药浓度变化及呼出气丙泊酚浓度变化影响的相关研究。

3.5复合硬膜外麻醉的影响 硬膜外麻醉可用于手术镇痛和减少术后疼痛，通常与全身麻醉联合应用于普通胸外科手术。椎管内阻滞可在降低麻醉药物使用剂量(所需丙泊酚的剂量减少达25%)的前提下达到理想的镇静和麻醉效果[37]。Sitsen等[38]的研究表明，全身麻醉复合硬膜外麻醉阻滞20个脊髓节段时，丙泊酚清除率的降低可使丙泊酚血药浓度提高约30%，故认为硬膜外阻滞对丙泊酚药代动力学的影响类似于阿片类药物和其他治疗剂，即通过舒张血管以及心肌抑制作用引起肝脏血流量和丙泊酚外周分布均减少，从而导致丙泊酚血药浓度较基础值升高25%～30%。目前尚缺乏硬膜外麻醉对丙泊酚血药浓度与呼出气丙泊酚浓度比值影响的研究。

4 小 结

目前，已有多种设备实现了对丙泊酚血药浓度的快速监测，基于不同原理的呼出气丙泊酚浓度的实时监测也得以实现。丙泊酚吸入麻醉药的呼出气浓度监测具有无创便捷的优势。特殊的生理状态或麻醉管理可能影响胸外科手术中丙泊酚血药浓度和呼出气浓度监测的准确性。随着相关研究的不算深入，未来可将丙泊酚血药浓度和呼出气浓度监测与计算机靶控输注系统相结合，通过实时校正计算机靶控输注系统的药代动力学参数克服药代动力学的个体差异，以更加准确地调整丙泊酚的血药浓度，从而达到理想的麻醉效果；此外，还可与其他麻醉深度监测设备(如脑电双频谱和脑电图)相结合，对麻醉深度进行多指标监测，提高丙泊酚静脉麻醉的安全性。