肝脏手术围手术期血液保护进展

杨 健，思永玉

(昆明医科大学第二附属医院麻醉科，昆明 650031)

外科手术是治疗肝癌、肝内胆管结石、肝血管瘤、胆囊癌、胆管癌等肝脏疾病的有效手段。肝小叶是肝脏的基本结构，其中央静脉连通肝血窦。肝脏是一个高度血管化的器官和凝血系统的中心器官，合成绝大部分的凝血因子[1]。术中失血和输血是肝脏手术的常见问题，随着手术方式的改进、新材料新器械的普及和肝血流阻断技术的应用，肝脏手术相关的失血和输血在不断减少[2]。但国内一项包括42 573例肝切除患者的多中心回顾性研究显示，肝叶切除手术的失血量为(546.0±562.8) mL,输血量为(543.0±1 035.2) mL[3]。肝脏手术中输注异体血会对患者产生不良影响[4-6]，围手术期输血与肝脏手术后并发症的发生率以及术后30 d死亡率显著相关[5]。现就肝脏手术围手术期的血液保护措施进行综述，旨在减少肝脏手术围手术期的失血量，降低异体输血率，提高患者对手术的耐受性。

1 循环干预

1.1低中心静脉压(central venous pressure，CVP) CVP反映的是下腔静脉血液回流到右心房的阻力，低CVP可减少血液淤滞在肝脏，从而减少手术失血。低CVP可以减少肝实质离断过程中的失血已经成为共识[7-8]。一项荟萃分析表明，低CVP切肝的失血量、异体输血量和手术时间均显著减少，肝肾功能与对照组比较差异无统计学意义[9]。

切肝手术中降低CVP的方法包括改变患者体位、硝酸甘油静脉泵注、呋塞米静脉推注、甘露醇静脉输注、芬太尼静脉推注、限制性输液、下腔静脉钳夹等；但低CVP肝切除手术需要维持平均动脉压≥50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或65 mmHg，或术中尿量≥0.5 mL/(kg·h)[9-12]。有研究表明，低CVP可减少切肝手术术中的失血量和异体输血率，但不能减少术后并发症发生[13]。在找到合适的方法维持CVP≤5 mmHg的同时，需要维持血流动力学稳定和其他重要器官的灌注。

1.2高每搏变异度(stroke volume variation，SVV) 多因素Logistic回归分析显示，SVV能独立预测活体肝移植供体右半肝切除术的失血量≥700 mL[14]。研究表明，切肝手术中CVP<3 mmHg与SVV>13%相关[15]。另一项切肝手术发现，SVV>10%预测低CVP的灵敏度为81.4%，特异度为77.1%[16]。SVV可用作CVP监测的替代。与低SVV(<10%)相比，采用限制输液获得的高SVV(10%～20%)使活体肝移植供体肝切除术中的失血量显著降低，且高SVV组CVP更低，两者的术中血压和围手术期实验室检查结果差异无统计学意义[17]。静脉滴注甘露醇0.5 mg/kg使SVV保持在10%～20%，活体肝移植供体右半肝切除过程中的失血量明显少于低SVV组(≤10%)，两者术后急性肾功能不全、术后住院时间、胸部影像学检查并无明显差异[18]。说明维持SVV为10%～20%可减少活体肝移植供体切肝术中的失血量。一项回顾性研究表明，肝移植术中高SVV[(11.2±1.8)%]较低SVV[(7.0±1.3)%]更少输注库存红细胞(0比2 U)和新鲜冰冻血浆(0比3 U)[19]。也有研究发现，肝切除手术中维持SVV<12%能明显降低术中低血压的发生率，与对照组相比术后肺部感染率更低，动脉血乳酸和血清β2-球蛋白的水平更低[20-21]。肝切除手术中找到一个恰当的方法维持一个相对合理的SVV值还需要更多的研究。

1.3呼吸参数设置 全身麻醉气管插管呼吸机正压通气会对胸腔内压和回心血量产生一定的影响。近期的一项研究发现，活体肝移植供体半肝切除手术中采用小潮气量(5 mL/kg)不加呼气末正压的失血量明显低于正常潮气量(8～10 mL/kg)加呼气末正压(5 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa),且前者的手术时间明显缩短[22]。但也有研究认为，小潮气量(4 mL/kg)和正常潮气量(10 mL/kg)的切肝手术比较，虽然前者的CVP更易降低，但术中失血量并无明显差异，且低潮气量组的呼气末二氧化碳分压最大值明显较正常潮气量组高[23]。小潮气量(6 mL/kg)加呼气末正压(3 cmH2O)会升高切肝手术患者气管黏膜上皮细胞中白细胞介素-8的水平，可能会增加肺部感染的发生率[24]。肝脏手术中呼吸机参数的设置需要进行更多的探索，找到符合患者的个体化参数和模式，以保证患者的安全。

2 自体输血

2.1血液回收 血液回收技术在节约红细胞以及提高患者氧供方面效果显著，但在肿瘤和血液传播疾病患者中的应用一直受限。研究发现，右肝切除术中使用血液回收技术，术后90 d的异体输血率明显低于对照组，术后并发症和感染的发生率比较差异无统计学意义[25]。一项关于乙型肝炎失代偿肝移植的研究表明，经过抗凝、直径为20～40 μm的滤网过滤、离心、洗涤回收后的红细胞在形态、结构、功能以及血液流变学方面与术前比较差异无统计学意义[26]。术中使用血液回收不会增加丙型肝炎肝移植患者丙型肝炎病毒RNA复制的活跃程度[27]。而另一项关于肝癌患者活体肝移植手术的研究表明，使用血液回收和白细胞过滤器可以减少异体红细胞输注，而肝内复发率、肝外复发率、总体复发率与对照组比较差异无统计学意义[28]。这说明肝炎、肝癌患者行手术治疗时，血液回收联合有核细胞过滤、白细胞过滤可安全有效地减少异体血输注。

是否采用血液回收，需要仔细权衡。研究表明，只有当输血的可能性≥25%时，切肝手术中使用血液回收装置的成本最小[29]，否则可能会增加患者的经济负担。

2.2术前预存自体血(preoperative autologous blood donation，PABD) PABD可应用于各种外科手术，尤其是对于Rh阴性血、红细胞抗体阳性的患者，节约异体输血的效果明显。研究表明，PABD可提高肝癌肝切除术患者的远期生存率[30]。Manuel等[31]研究表明，活体肝移植供体肝切除手术完成后血红蛋白(hemoglobin，Hb)为(117±12) g/L,有63%的预存自体血被丢弃。多因素Logistic回归分析显示，肝癌手术PABD的必要性与术前Hb水平、肿瘤大小、是否有癌栓显著相关[32]。与术前≥3 d采血比较，术前2 d采血术后24 h的Hb值更高[33]。PABD需要术前Hb≥110 g/L、心肺肝肾功能正常、凝血功能正常，可能需要多次采血，可能会延长患者的住院时间，也有可能造成预存血的浪费。

2.3低血容量性静脉采血(hypovolemic phlebo-tomy，HP) HP是在手术前进行血液采集，较PABD存储的时间更短，凝血因子活性更高。术前静脉采血7.2 mL/kg，切肝手术术中失血量明显减少，围手术期异体输血率明显下降 (8.1%比32%)，并发症发生率、死亡率、重症监护室入住率、住院时间、终端脏器缺血的发生率与对照组比较差异无统计学意义[34]。在另一项回顾性研究中，切肝前平均采血400 mL(200～1 000 mL)，采血后CVP中位数从8 mmHg (4～30 mmHg)降到了3 mmHg (-2～16 mmHg)，肝实质离断过程中失血的中位数为165 mL(0～800 mL)，术后第1、3、5、7天的血清肌酐值无明显变化[35]。而另一项针对健康志愿者的研究表明，20 min内静脉采血15 mL/kg，采血后 60 min 平均动脉压无明显变化，心率从(60±9)次/min上升高到(70±13)次/min，去甲肾上腺素水平从(1.16±0.41) nmol/L上升到(2.15±0.69) nmol/L，肝糖原合成、丙氨酸转化率、甘油转化率均显著下降[36]。关于肝脏手术中静脉采血不但要掌握好采血的量和速度，还要考虑到手术失血的影响，未来需要更多的研究来证明HP的安全性,避免对患者造成伤害。

2.4急性等容性血液稀释(acute normovolemic hemodilution，ANH) 在术前采血的同时输入等量人工胶体，血流动力学较静脉切开采血更稳定。荟萃分析表明，ANH可减少围手术期异体血的输注率和输血量[37]。ANH联合低CVP可减少肝癌切肝手术中的失血量，减少异体输血率，且不影响肝肾功能[38-39]。

探索ANH中安全的Hb阈值至关重要。数据模型中Hb在55～75 g/L时心脏冠状动脉血流和氧供开始下降[40-41]。动物实验发现，ANH后血管扩张增加了脑和脊髓的血流，降低了中枢神经血管自我调节的能力，叠加低血压可能会增加中枢系统的缺血风险[42]。在另一项动物实验中，血细胞比容被稀释到10%时，心脏、脑、脊髓的氧供会随着心排指数的增加而增加；但血细胞比容被稀释到30%时肾的氧供开始下降，血细胞比容为10%时，肾的氧供仅为基础水平的25%[43]。一般认为，将ANH目标定为Hb为100 g/L或血细胞比容为30%是安全可行的。

3 药物处理

3.1氨甲环酸(tranexamic acid，TXA) 抑肽酶退市后，以TXA、氨基己酸为代表的赖氨酸类似物抗纤溶药物被用来减少术中失血[44]。术中使用TXA>10 mg/(kg·h)会显著减少肝移植手术中异体红细胞和新鲜冰冻血浆的输注[45]。分别在手术切皮、门静脉阻断以及门静脉开放时预防性静脉注射1 g TXA，可减少肝移植术中失血量，减少血小板和冷沉淀使用量，且门静脉和肝动脉未见血栓[46]。静脉注射TXA 100 mg/(kg·h)，总量≤5 g，切肝术中失血量和输血量明显减少[47]。在另一项肝癌切肝手术中，切肝前静脉注射TXA 10 mg/kg能明显减少手术失血和异体红细胞输注量[48]。

在一项肝部分切除研究中，负荷量静脉滴注TXA 1 g后，不管是1 g/8 h持续输注，还是10 mg/(kg·h)至手术结束，均可以使TXA的血浆水平在停药6～8 h后达到10 mg/L以上；肝实质离断后纤溶酶-抗纤溶酶复合物逐步升高至1 106 mg/L (正常范围0～512 mg/L)，术后第1日早上回到基线水平，这为给予合适剂量的TXA找到了合适的时机[49]。

3.2凝血因子浓缩物 新鲜冰冻血浆/冷沉淀含有凝血因子和纤维蛋白(原)常用来纠正手术患者的凝血功能以减少失血[50-52]。研究表明，切肝手术使用新鲜冰冻血浆术后腹腔积液的发生率较对照组高[53]。用其他高水平的凝血因子浓缩物如凝血酶原复合物浓缩物(prothrombin complex concentrate，PCC)、纤维蛋白原浓缩物(fibrinogen concentrate,FC)以及重组人凝血因子替代新鲜冰冻血浆/冷沉淀以改善患者的凝血功能是新的研究方向。

术中使用10 IU/kg或20 IU/kg的PCC较输注新鲜冰冻血浆能更有效地恢复肝移植手术中凝血酶的生成[54]。术前纤维蛋白原<2 g/L会增加肝移植手术的用血需求[55]。原位肝移植中使用活化的重组凝血因子Ⅶa(recombinant activated clotting factor Ⅶa，rFⅦa)60 μg/kg或120 μg/kg会减少红细胞的需求[56]。非肝硬化肝部分切除静脉注射rFⅦa 80 μg/kg的血细胞比容值较静脉注射20 μg/kg下降的更小[57]。

虽然单独或联合使用PCC和FC不会增加肝移植患者栓塞的发生[58]，但也不会减少原位肝移植术中异体红细胞和新鲜冰冻血浆的需求[59]。肝脏手术中使用凝血因子浓缩物替代新鲜冰冻血浆/冷沉淀需要更加谨慎。一项正在进行的多中心随机对照试验正在研究用PCC来减少国际标准化比值为 1.5的肝硬化患者原位肝移植中异体血输注的效用[60]。

3.3治疗贫血 围手术期贫血是择期手术术后并发症和死亡率的独立危险因素[61]，输注异体血同样会增加术后并发症的发生风险和死亡风险[62-63]。术前贫血(男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L)会增加肝移植手术异体输血率，增加术后呼吸机带管时间[64]。纠正术前贫血可提高患者对手术和出血的耐受性很有必要。

一项研究系统的比较了口服补铁、静脉补铁、促红细胞生成素以及输血纠正贫血的效果，结果表明，术前静脉注射铁剂是最有效的方式[65]。目前有两个试验正在研究术前静脉补铁对大型手术的影响[66-67]。纠正贫血的治疗方案复杂，可能会增加住院时间，患者的接受度低[68]。此外还需要认真评估治疗贫血的药物的不良反应，尤其是肿瘤相关性贫血。

4 小 结

维持患者体温正常、pH值正常、钙离子浓度>0.9 mmol/L也有助于减少肝脏手术术中失血[69]。对于肝癌直径≤3 cm的75岁以上的老年人，射频消融手术可以替代肝切除术[70]。肝硬化患者的凝血系统处于失衡状态，静脉血栓的风险明显增加[71]。通过动态监测以调整患者的凝血功能，可以减少原位肝移植手术的输血量，并改善预后[72]。

肝脏手术患者的情况复杂，任何单一手段都不能有效减少失血和输血。2例拒绝输注同种异体血的肝移植报道，术前给予红细胞生成素、静脉补铁、叶酸、维生素B12治疗，治疗后Hb分别从81 g/L上升到131 g/L，74 g/L上升到108 g/L；术中联合CVP≤5 mmHg、去甲肾上腺素维持血压≥65 mmHg、ANH、下腔静脉阻断、血液回收、FC、TXA，安全有效地完成了肝移植手术[73]。Logistic回归分析发现，女性、术前贫血、长时间手术、术中高CVP是切肝手术术中及术后30 d输注同种异体红细胞的独立危险因素[74]。肝脏手术需要根据患者的具体情况，由外科医师、麻醉医师主导，患者及家属知情同意，制订多元的个体化的血液保护方案。