幽门螺杆菌与多系统疾病相关性的研究进展

赵丹丹，刘 敏，李 强，姚 玮，王玉平，关泉林，周永宁※

(1.兰州大学，兰州 730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室，兰州 730000； 3.兰州大学第一医院 a.消化科，b.急诊科，c.肿瘤外科，兰州 730000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是世界范围内最常见的传染性病原菌之一，全球一半以上人口感染Hp，感染的流行程度因地理区域、年龄、种族和社会经济状况而异[1]。有文献报道，在发达国家Hp的患病率正在下降，尤其是儿童，但我国仍是Hp感染的高发区[2]。Hp是一类革兰染色阴性,呈螺旋形或弧形弯曲状的微需氧菌，是第一个被正式认可的细菌致癌物质，致病性主要归因于定植和毒力因子，其中鞭毛在胃肠黏膜定植中起重要作用，如果不进行治疗，定植可能会一直存在。虽然有学者认为Hp是一种“共生细菌”，但它不能归类为正常菌群，因为胃十二指肠Hp定植患者均表现出组织学上的胃肠炎[3]。疾病的发生是宿主和细菌之间复杂的相互作用的结果，宿主免疫基因多态性和胃酸的分泌在很大程度上决定了细菌定殖特定胃壁的能力，细菌毒力因子如细胞毒素相关基因A蛋白(cytotoxin associated gene A,CagA)和空泡细胞毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)均有助于胃黏膜定植。Hp与胃肠道多种疾病具有相关性，如胃炎、消化性溃疡(peptic ulcer,PU)、胃癌、炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)等。有研究表明，Hp感染不仅累及消化系统，也与体内多个系统疾病的发生有关[4]。现就Hp与多系统疾病相关性的研究进展予以综述。

1 呼吸系统

Hp在呼吸道疾病的发生、发展中起重要作用，如支气管哮喘(bronchial asthma,BA)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺癌等，以下分别阐述Hp在这3种疾病中可能的致病机制。

1.1BA BA是呼吸科的常见病和多发病，近年来许多学者致力于研究Hp与BA的相关性。据报道，Hp感染可以降低儿童期哮喘发病的风险，但与成人哮喘发病的关系仍不确定[5]。日本的一项研究表明，Hp与儿童、成人BA的发生呈负相关，Hp的感染率与儿童、成人BA的发生率呈负相关[6]。但中国台湾的一项研究显示，在调整性别、年龄和合并症后，Hp的感染与BA发病率增加显著相关[7]。Hp的感染率与BA的发生率呈负相关的可能机制有：①Hp感染后可以抑制食管反流，而减少BA的发生；②BA患者较非BA人群更多地接受抗生素、激素治疗，导致相对的Hp感染率降低[8]；③Hp感染后会减少过敏原激发的气道和肺组织嗜酸粒细胞的浸润、黏液的分泌和气道的高反应性，因而降低儿童BA的发病率[9]；④Kyburz和Müller[10]在小鼠模型中发现，Hp的存在可以抑制BA的发展，提出Hp保护作用的机制涉及诱导具有高度抑制活性的调节性T细胞活动。Hp与成人哮喘发病的相关性还需大规模的研究进一步证实。

1.2COPD COPD为呼吸系统的重要疾病，有研究表明Hp感染与COPD和慢性支气管炎风险增加相关[11]。流行病学研究表明PU患者慢性支气管炎的患病率与无溃疡对照组相比增加2～3倍[12-14]。一项基于人群的队列研究表明,Hp感染患者发生COPD的风险是非Hp感染的1.84倍[15]。其发生机制可能有以下几点：①细菌在胃肠道感染后形成炎症反应，炎症因子随血流运行到肺部，而导致肺脏的慢性炎症；②Hp可能诱导炎症介质的慢性活化而引起非特异性炎症反应并扩大气道对吸入刺激的反应[16]；③Hp与肺损伤相关，可以加重组织损伤并增加细胞因子和内皮功能障碍标志物的表达[17]；④Hp定植于胃黏膜，引起细胞因子介导的胃上皮细胞浸润，并刺激一系列促炎症介质的释放，包括白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α和γ干扰素，这些细胞因子也在COPD的发病机制中发挥作用[18-19]。

1.3肺癌 肺癌是呼吸系统的恶性疾病，近年来研究表明，Hp为肺癌发展的危险因素之一[16]。通过实时聚合酶链反应检测的Hp的一些病原体衍生蛋白质如VacA，已分别在肺癌和肺活检标本的支气管肺泡灌洗液中发现[20]。研究报道肺癌患者的Hp-IgG阳性率显著高于对照组[21]。研究发现，Hp感染组肿瘤标志物如癌胚抗原、甲胎蛋白和糖类抗原724水平显著高于非Hp感染组[22]。其机制可能为：①Hp可能增强胃泌素合成，胃泌素可能诱导支气管上皮黏膜细胞增生，而导致肺癌发生[23]；②胃食管反流和吸入到肺组织中的尿素酶也可能是致癌因素；③据估计，几乎25%的癌症与慢性感染和炎症有关，Hp不仅在胃上皮细胞还在单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞中引发强烈的炎症反应引起肺损伤[16]；④肺上皮受体可通过识别与细胞应激、损伤或细胞死亡相关的损伤相关分子模式(也称为警报)间接反应，而损伤相关分子模式作为肺损伤的结果已被报道[24]。

2 心血管系统

随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，心血管疾病的发生率明显上升，Hp作为心血管疾病的危险因素被多次探讨，以下分别阐述Hp促进冠心病、心房颤动发生发展的作用机制。

2.1冠心病 冠心病指在冠状动脉粥样硬化基础上出现的血管狭窄、阻塞或冠状动脉痉挛引起的心肌缺血缺氧而导致的心脏病。有研究发现，冠心病的严重程度与血清中Hp感染密切相关[25]。徐涛等[26]研究发现冠心病Ⅰ～Ⅲ期的血清Hp-IgG抗体阳性情况较健康对照组显著增高，并且其阳性率随病情的加重而逐渐增高。一项研究报道，根除Hp治疗可降低冠心病的风险，尤其是年龄<65岁的患者[27]。Hp与冠心病相关性的可能机制有：①Hp感染可促使炎症因子产生，高密度脂蛋白胆固醇水平降低、低密度脂蛋白胆固醇增高，从而加速动脉粥样硬化进程，增加心脑血管事件发生风险[28]；②Hp感染产生的CagA和VacA直接损伤内皮细胞，长期Hp感染引发免疫反应并暴露于C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等免疫因子导致内皮功能障碍；③Hp脂多糖是多种疾病的重要致病因子，研究表明，IL-1、IL-8、IL-6等炎症因子可通过Hp脂多糖刺激单核细胞而迅速分泌产生，最终导致动脉粥样斑块形成[29]；④Hp 在胃肠道的慢性感染可影响维生素B12的吸收，从而导致高同型半胱氨酸血症，同型半胱氨酸为心脑血管疾病的危险因素。

2.2心房颤动 心房颤动是心血管内科常见的心律失常，心房颤动与体内的炎症反应相关，而Hp感染可产生长期的慢性炎症，研究报道Hp感染与心房颤动的发生密切相关[30]。但有研究发现Hp感染与心房颤动之间无相关性，不能将Hp视为心房颤动的危险因素，对于两者的关系有必要开展更大规模的研究来证实[31]。Hp引起心房颤动的可能机制包括：①通过诱导全身性炎症，部分通过抑制转化生长因子-β和升高VacA水平增加心房颤动的风险[32]。研究发现心房颤动患者的高敏C反应蛋白水平高于窦性心律患者，且持续性心房颤动患者高敏C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动患者并与Hp的相关性更强[33-35]。②Hp感染后，其机体会产生与H+，K+-ATP酶结合的自身抗体，然后破坏心房细胞泵，使离子环境失衡，并使去分化延迟，可诱发心房颤动的发生。③肠道菌群失调(生态失调)可以影响心房重构，其衍生的代谢物可促进心房颤动进展[36-37]。有研究表明长期心房颤动患者的Hp值明显高于短期心房颤动和对照组，Hp值≥4‰是长期心房颤动的独立预测因子[38]。

3 血液系统

Hp与血液系统疾病相关，根除Hp后疾病可有一定程度的好转，如缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)、原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)。

3.1ITP ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，该病主要是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。早在20世纪就有研究报道ITP发病可能与Hp感染有关[39-41]。根除Hp能显著增加患者的血小板计数，但其机制尚不十分明确，研究发现Hp感染后可通过多方面导致易感者的血小板破坏[42]：①Hp可以刺激机体B淋巴细胞产生抗血小板自身抗体；②通过表达血管假性血友病因子及Lewis抗原而导致血小板破坏；③Hp CagA与血小板抗原发生交叉反应等[43]；④循环浆细胞样树突状细胞数量减少与Hp相关ITP有关[44]，但循环浆细胞样树突状细胞在ITP的免疫发病机制中的作用还需进一步研究。

3.2IDA IDA是最常见的贫血类型，可能由需求增加、摄入不足、丢失过度、吸收障碍等引起。一项研究表明Hp感染可以增加儿童IDA的发生风险，而根除Hp后IDA可以得到缓解[45-46]。Hp对于成人IDA的影响与儿童类似。Hp感染导致IDA的机制有：①Hp感染后影响肠黏膜的功能或使三价铁向二价铁转化的物质减少，导致铁吸收障碍；②Hp感染后的胃黏膜可产生过多一氧化氮，导致造血干细胞向红系分化障碍[4]；③Hp能改变胃上皮细胞内铁的分布，与宿主竞争可利用的铁，并且溶酶体铁蛋白的降解可能促进Hp的致病作用[47]；④Hp中高表达唾液酸结合黏附素基因与IDA有关，特别是在每日铁需求增加的儿童和青少年中，并且IDA患者VacA表达升高[48]。

4 神经系统

脑血管疾病的危险因素可能有年龄、性别、肥胖、血糖、血脂、血压等，研究表明Hp感染可能为神经系统疾病如脑卒中、帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)等的危险因素[49-51]，其可能的作用机制如下。

4.1脑卒中 脑卒中是由于脑部血管突然破裂或闭塞，血液不能流入大脑，导致的急性脑循环障碍，包括缺血性和出血性卒中。缺血性脑卒中常见的危险因素有糖尿病、高血压、高血脂、动脉硬化等，有研究表明Hp可能为缺血性脑卒中的危险因素[52]。来自墨西哥的研究报道，Hp感染可能是卒中的危险因素[53]。另有研究表明Hp感染是颈动脉斑块形成的重要危险因素[54]。研究显示，PU患者的卒中发生率与无溃疡患者比较差异有统计学意义，并且随着年龄的增长，Hp与卒中患病率之间存在更强的关联[55]。其可能的作用机制有：①同型半胱氨酸为心脑血管疾病的危险因素，Hp CagA可以通过升高血清同型半胱氨酸水平增加脑梗死发生的风险；②Hp CagA可以升高血清低密度脂蛋白水平，加速低密度脂蛋白氧化参与动脉硬化的进程；③Hp脂多糖可以刺激单核细胞产生多种炎症因子，导致动脉粥样斑块形成并且损伤内皮细胞；④胃肠道和中枢神经系统的交互可使Hp间接影响中枢神经系统的代谢和血流动力学的稳定。

4.2PD PD是以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主的神经系统变性疾病。有研究表明，Hp可以加重PD的神经退行性变过程，而有针对性的干预措施可能改变这种疾病进程[56]。一项Mata分析显示，PD患者中Hp感染率较高，表明Hp可能参与PD的发展，并且非Hp感染患者和Hp根除治疗后患者的帕金森评定量表评分显著降低，表明Hp感染可能会使疾病加重[57]。Hp与PD发展相关性的机制可能为：①有研究报道PD患者中有50%感染Hp，Hp可影响药物左旋多巴的吸收，并且增加药物使用的不良反应发生率，而根除Hp可以消除其对药物的影响；②长期Hp感染使胃酸分泌增加，而左旋多巴对酸碱度特别敏感，酸性环境不利于吸收；③有研究报道Hp感染可引起PD患者线粒体功能损伤,产生氧化应激状态,可能参与PD的发病机制[58-59]；④Hp诱导大量IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13和其他促炎因子的释放并激活单核细胞，导致血脑屏障的破坏，小胶质细胞激活引起神经变性并损害黑质纹状体多巴胺能系统[60]；⑤由Hp产生的有毒化学物质可以通过迷走神经轴突传入途径传播并影响脑干神经元。

4.3AD AD主要为神经元纤维缠结、老年斑沉积、神经元退变死亡及脑内β淀粉样蛋白异常沉积导致。一项回顾性队列研究报道，在男性和社会经济地位较高的群体中Hp血清阳性与AD死亡率、全因痴呆和AD相关[61]。但也有研究报道Hp与荷兰社区居住人群中全因痴呆或AD的风险无关[62]。目前的研究更倾向于证实Hp感染可能会影响AD的病程。可能的机制有：①细菌通过口-鼻-嗅觉途径进入大脑，或通过血脑屏障破坏循环单核细胞(由于自噬缺陷感染Hp)，从而可能引发神经变性[63]；②Kountouras等[64-65]提议Hp感染可促进促炎物质和血管活性物质释放,破坏血脑屏障,诱导细胞凋亡；③叶酸和维生素B12吸收不良引发血清同型半胱氨酸升高和神经毒性[66]；④Hp感染可能穿过血脑屏障并导致淀粉样蛋白沉积，但目前仍需要大规模的研究证实根除Hp后对AD的有利作用。

5 消化系统

Hp与消化系统疾病关系密切，胃肠黏膜暴露于无数的传染源和食物抗原，在黏膜表面有独特的屏障机制及免疫系统以维持胃肠功能和结构的稳态，这种稳态被破坏后会导致疾病的发生。

5.1慢性胃炎、胃癌 Hp胃炎发生的机制包括：①通过诱导氧化应激反应及分泌黏附素、尿素酶等营造有利于其生长的环境；②Hp的内毒素、脂多糖直接破坏胃黏膜的完整性；③VacA、CagA等使黏膜细胞呈现坏死、空泡样变性[67]。胃癌的发生、发展是一个漫长的过程，而Hp是导致慢性胃炎向非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化、非典型增生、胃癌发展的一个启动因子[68]。胃癌发展的机制有：①Hp感染使胃内的炎症介质、尿素酶等致病因子的表达异常升高，使胃黏膜组织上皮细胞过度增生，可逐渐进展为胃癌[69-70]；②Hp感染也可以诱导通过胃黏膜上皮细胞DNA甲基化，高甲基化可使抑癌基因表达下调，导致胃癌的发生，甲基化现象越显著，致癌危险性越高[71]；③胃癌的进展途径中观察到表观遗传变异，如染色质重塑，表观遗传变化导致异常基因表达，作为致癌作用的最终预测因子起关键作用[72]。但需要进一步的研究阐明这些异常基因作为胃癌筛选的肿瘤标志物的价值。

5.2PU 据报道，90%十二指肠溃疡和70%胃溃疡与Hp感染有关[73]。目前关于Hp导致PU的机制主要有以下几点。①胃酸分泌增多：Hp感染后胃泌素释放增加，且尿素酶分解尿素释放氨使生长抑素对胃泌素刺激胃酸分泌的抑制作用减弱，导致酸分泌增多[74]；②黏膜屏障削弱：Hp可降低胃黏膜血流量，并激活脂肪酶及磷脂酶，削弱防御功能，降低表皮生长因子水平，引起胃黏膜脂肪退化，促进溃疡形成[75]；③免疫机制：Hp侵入胃黏膜后，产生大量具有抗原性的物质，刺激机体产生特异性免疫反应，促进炎症介质的释放，引起炎症反应，损伤胃黏膜等[76]；④Hp感染打破正常的胃肠道微生态环境，进而促进疾病的发生、发展。非甾体抗炎药是引起PU的常见因素，与非选择性非甾体抗炎药相比，使用环加氧酶2抑制剂可以降低PU发生率。

5.3胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa associa-ted lymphoid tissue，MALT) 大约90%的MALT与Hp感染有关，并且一定比例的Hp阴性MALT患者对根除治疗有反应，因此Hp根除治疗可以被认为是MALT的一线治疗方案[77]。一项韩国的研究报道，在42例Hp阳性MALT患者中，36例(81.7%)用Hp根除治疗作为主要治疗，25例(69.4%)达到完全缓解[78]。Hp导致MALT的机制包括：①Hp感染产生T细胞依赖性反应，特异性T细胞在自身反应性B细胞的帮助下迁移到边缘区/肿瘤区域，此过程可受到可溶性配体和细胞因子(涉及CD40和其他表面受体)的刺激，被认为诱导MALT的发展[79-81]；②有研究报道，产生高水平的增殖诱导配体的肿瘤浸润性巨噬细胞在根除Hp诱导的淋巴瘤消退方面显著降低[82]；③特定染色体易位如t(11；18)/产物凋亡抑制蛋白2-黏膜相关淋巴瘤转位基因1激活核因子κB途径或肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3(A20)的失活有助于淋巴瘤的发展[79]。

5.4IBD IBD主要归因于免疫功能障碍，宿主遗传易感性和环境因素之间复杂的相互作用。目前的研究认为IBD的发生率与Hp感染率呈负相关，即Hp感染对IBD的发生有保护作用，与溃疡性结肠炎患者相比，克罗恩病患者Hp感染率更低[83]。Hp根除治疗可能引发IBD，1例28岁男性患者因消化道症状接受2周Hp根除治疗，6个月后出现腹部疼痛、周期性发热和水样腹泻，内镜检查发现小肠上部出现节段性狭窄和克罗恩病样病变[84]。Hp对IBD潜在保护作用的机制有：①胃肠道感染Hp后产生针对Hp的特异性抗体可能在随后宿主感染其他细菌时抑制肠道免疫反应，减轻肠道损伤[85]；②当Hp侵袭胃肠道时，胞壁成分与Hp的脂多糖结合刺激小肠潘氏细胞释放抗菌肽，产生强抗菌作用而减少IBD的发生[86]；③研究显示，Hp DNA中存在高比例的免疫调节/免疫刺激序列，且能下调树突状细胞产生的干扰素-1和IL-12发挥对IBD的保护作用[87]。研究表明IBD发病率增加可能与西方国家根除Hp的频率平行，但两者是否存在直接的因果关系仍不确定，根除Hp与自身免疫性疾病(包括IBD)的发病风险之间存在关联[88]，但具体机制仍需进一步研究。

5.5GERD Hp是GERD的保护因素，即根除Hp后可以促进GERD的发生、发展。Hp对GERD潜在的保护作用机制如下：①Hp感染促进一氧化氮释放，诱导IL-1及肿瘤坏死因子的产生抑制胃酸分泌，根除Hp后酸反流增加而加重GERD症状[89]；②在尿素酶的作用下使胃内pH值降低导致胃蛋白酶激活减少，减轻对食管的腐蚀作用[90]；③Hp可影响胃部迷走神经兴奋性及促进炎症介质的释放而升高血清促胃泌素水平，增加食管下括约肌压力；④Hp可以提高质子泵抑制剂的抑酸效果。研究报道,Hp阳性的PU患者较Hp阴性PU患者更易发生GERD，在PU患者中Hp感染率与GERD的发生率呈正相关，其可能通过增加5-羟色胺的产生降低食管下括约肌的收缩性[91]。GERD可以相对抑制Hp的生长，即GERD患者中Hp的感染率较低可能是因为食管下括约肌松弛使氧更容易进入胃，抑制Hp的微需氧繁殖。

6 小 结

菌体的定植因子和毒力因子等对胃黏膜产生损害,引起黏膜损伤、酸分泌异常、内环境紊乱、微生态失衡等,导致消化系统疾病的产生，并且继发诱导炎症反应和免疫反应,而导致消化系统外的多系统疾病的产生。在临床工作中要全面考虑Hp对各系统疾病的影响。从全身多系统疾病分析，Hp的致病性远大于其益处，但临床上需个体化分析Hp在每例疾病中所扮演的角色，是否为主要致病因素，从而制订最佳的解决方案。由于Hp导致某些疾病的内在机制尚不十分明确，无法确定是否以根除Hp作为疾病的治疗方案。未来还需要大样本、多中心的研究证实Hp与相关疾病的内在作用机制，这也将从Hp角度预防和控制多种疾病。