张秀丽
天津市蓟州区人民医院心内科 301900
心衰是指心脏功能或结构异常损伤心室舒张或收缩功能致生理病理变化的临床综合征,具有致残率高、住院率高等社会问题,是多种心脏疾病的终末期表现[1-2]。心衰病情发展过程缓慢,且逐渐趋于恶化。心衰存在复杂的生理病理机制,多种神经体液机制占据重要位置,包括利钠肽系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)、中枢神经系统等,且存在炎性因子、内皮素等多种体液因子参与[3-4]。临床针对本病多在利尿剂治疗的基础上,使用RAAS抑制剂、β受体阻断剂等治疗。本文现针对心衰患者药物治疗临床研究进展进行如下综述。
过度激活心衰患者RAAS,可促进血管与心脏重构,进一步加重心肌损伤与心功能恶化。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等均是经典的RAAS阻断剂,患者长期服用利于降低住院率、死亡率以及心血管死亡率。
阿利吉仑可有效降低血清脑钠肽(BNP)水平,改善心脏收缩功能障碍与心肌重构,降低醛固酮、血管紧张素Ⅰ、Ⅱ水平[5]。贝那普利可拮抗RAAS,延缓心肌重塑;可抑制血管紧张素转换酶的活性,阻碍血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化,改善收缩血管等反应及醛固酮水平,调节高血流动力状态,对心室重塑起到阻碍作用,延缓心衰进展[6]。
左西孟旦属于钙增敏剂,常被应用于心衰的治疗中。作用机制包括下述几点:(1)可结合肌钙蛋白C(Tnc),增加Tnc、Ca2+复合物稳定性,促进横桥与细肌丝结合,使心肌收缩力提高,能避免或减轻舒张功能受损,对细胞内钙离子浓度影响较小[7]。(2)可使ATP敏感型钾通道开放,对磷酸二酯酶发挥抑制作用,扩张组织血管,降低心脏负荷,增加冠状动脉及其他脏器血供。(3)能促进一氧化氮(NO)的合成,扩张血管,避免血栓形成,改善局部血运。(4)能产生活性代谢产物OR-1896,其作用与左西孟旦相似,可使心肌、血管系统舒张;左西孟旦与OR-1896半衰期分别为1h、80h,静脉给药要可在短时间内检测到OR-1896,可较好地维持患者血流动力学效应[8]。(5)具有扩张血管、增加心肌收缩力、抗炎、抗氧化以及抗心肌细胞凋亡等作用,在心肌重塑过程中发挥重要的作用。武星君等[9]分别对急性心力衰竭患者实施盐酸多巴酚丁胺注射液与盐酸多巴酚丁胺注射液联合左西孟旦静脉注射治疗,结果显示,盐酸多巴酚丁胺注射液联合左西孟旦静脉注射治疗总有效率高于盐酸多巴酚丁胺注射液,对患者的LVEF、左室收缩末容积(LVESV)、左室舒张末容积(LVEDV)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、BNP、白细胞介素-6(IL-6)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平改善效果显著优于盐酸多巴酚丁胺注射液,且两组不良反应发生率无明显差异,说明左西孟旦可有效改善急性心力衰竭患者心功能,降低TNF-α、BNP、IL-6和hs-CRP水平,提高临床疗效,且不会增加毒副反应。
美托洛尔可发挥抑制神经系统过度激活,使β受体敏感性下降,可防止其与儿茶酚胺结合,减轻心肌细胞毒性,能使心脏耗氧量进一步降低,长期使用可避免RAAS系统过度活化,逆转心室重构并防止水钠潴留,进而降低患者致残率与致死率;同时能改善外周交感神经压力与血管阻力,调节患者的心率与血压,经β受体上调,影响左室舒张与收缩功能[10-11]。此外,美托洛尔可经抑制血管收缩,减轻机体体液、细胞组织的免疫损害,改善心肌缺氧缺血状态,可良好地保护心脏功能与结构。潘花等[12]分别对老年原发性高血压伴心力衰竭患者分别实施盐酸贝那普利片与盐酸贝那普利联合美托洛尔治疗,结果显示,贝那普利联合美托洛尔总有效率高于盐酸贝那普利片治疗,对患者舒张压(DBP)、收缩压(SBP)、肱—踝脉搏波传导速度(baPWV)、每搏输出量(SV)、左室射血分数(LVEF)水平与静息心率的改善效果显著优于盐酸贝那普利片,且两组患者在治疗期间均未发现明显的不良反应,说明对老年原发性高血压伴心力衰竭患者实施美托洛尔治疗效果显著,可有效改善心功能与血压,提高临床疗效,且安全性较高。
血管加压素(AVP)属于肽类激素,可经室旁核神经元细胞体与下丘脑视上核合成,储存于脑神经垂体,可牵张心房,减少血容量,降低血压,降低心排出量,促进AVP释放入血。传统利尿剂相比,AVP受体拮抗剂可经中和内生的AVP,增加游离水排泄,进而使血清钠浓度提高。
托伐普坦片属于V2受体拮抗剂,具有非肽类选择性,可避免精氨酸血管加压素与V2受体结合,促使体内多余的水排出,提高血浆中钠离子浓度,对血浆中镁、钠离子水平无明显的影响,发挥纠正电解质紊乱和抗心力衰竭的作用[13]。薛玲等[14]分别使用单一注射用重组人脑利钠肽和联合托伐普坦片治疗顽固性心力衰竭,结果显示,联合托伐普坦片治疗临床疗效高于单一注射用重组人脑利钠肽,对6min步行距离、每日尿量、hs-CRP、血清氮末端脑钠素原(NT-proBNP)、血清钠、左心室射血分数(LVEF)水平改善程度优于单一注射用重组人脑利钠肽,说明托伐普坦片治疗顽固性心力衰竭效果较好,可有效改善患者心功能、临床症状,纠正低钠血症。赵会珍[15]对急性心力衰竭患者实施马来酸桂哌齐特注射液与联合托伐普坦片治疗,结果显示,联合托伐普坦片治疗有效率高于单一马来酸桂哌齐特注射液治疗,对患者尿量、肾小球滤过率(GFR)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF、心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、N端前脑钠肽(NT-proBNP)改善效果优于单一马来酸桂哌齐特注射液,说明托伐普坦片可有效改善急性心力衰竭患者的肾功能、心功能,调节cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平,提高临床疗效。
钠尿肽降解的关键酶为脑啡肽酶(NEP),可有效提高BNP水平,而其生物学功能主要为扩血管、排钠利尿。LCZ696属于复合制剂,是由NEP抑制剂前体 AHU377与缬沙坦组成,前者代谢为LBQ657,可发挥抑制NEP的生理作用、阻断RAAS作用,发挥逆转、预防心血管重构及促进水钠排除、舒张血管等作用[16]。LCZ696对中性内啡肽酶降解进行抑制,减少激活RAAS系统所致的不良反应。
利钠肽对维持心血管稳态起到重要作用,包括B型利钠肽或脑钠肽、心房利钠肽、D型利钠肽(DNP)以及C型利钠肽(CNP)、利尿素、血管扩张因子等。利尿素、B型利钠肽、心房利钠肽经与利钠肽受体A结合,可使鸟苷酸环化酶激活,增加cGMP水平,进而舒张血管、抑制RAAS、利尿、抗炎效应、抗纤维化增生等作用[17]。B型利钠肽、心房利钠肽、CNP可与利钠肽受体C相结合,调控血浆中利钠肽水平。上述生理病理机制均是临床药物治疗的新靶点。
乌拉立肽属于人工合成的利尿素,具有增加水钠排泄、水钠重吸收、维持肾小球滤过率、舒张肾小球前后动脉等作用。乌拉立肽可改善心力衰竭患者呼吸困难症状,使心脏指数提高,降低NT-proBNP水平与体循环阻力,不会对心肌损伤标记物肌钙蛋白造成明显的影响;可降低患者肺毛细血管楔压。蛇毒肽属于双利钠肽受体激动剂,可有效延长循环系统中被降解时间,治疗半衰期更长;DNP可与利钠肽受体A相结合,而CNP与利钠肽受体B有较高的亲和力,能使利钠肽的生理作用最大限度放大。
松弛素可有效增减肾血流量、肾小球滤过率,使血管紧张素Ⅱ受肾脏血管的影响减弱,可增加心输出量,降低系统血管阻力。松弛素可经血管内皮生长因子通路、一氧化氮合酶、内皮素β受体以及基质金属蛋白酶等的激活,可调节血管舒张[18]。
心衰发病机制复杂,临床在治疗时需兼顾多种因素异常,如内分泌、心脏功能和结构变化、神经等,以更有效地改善患者病情、逆转心脏中重构,降低死亡率。随着新型抗心衰药物的深入研究,发现其可改善患者的临床症状,减少长期死亡率,可将其作为传统治疗方案的更新与补充。针对新型抗心衰药物,临床在使用时需根据不同种族、体质、地域的患者进行大样本量、系统性的相关临床实验,以制定最优化的治疗方案,尽早为心衰患者带来福音,以降低住院率,提高生存质量。