基因编辑还有很长的路要走

基因编辑编年史可以追溯到30年前，第一次基因编辑是在酵母细胞实验中完成，但是直到近5年，随着CRISPR技术出现并且迅速成为目前最受欢迎的基因编辑手段，诞生于20世纪70年代末的重组DNA技术才真正被视为在人类新药研发中取得了革命性进步。

专家预测这种基因编辑技术将会改造我们的星球，甚至改变我们生活的社会和周边的生物。基因编辑技术可能代表了药物研发的新纪元。大量创新公司正在引领基因编辑治疗产品的开发工作，并吸引了来自风险投资机构和制药公司的大量投资。然而，我们也应该谨慎地看到，基因编辑产品成为常规疗法之前，还需要解决一系列重大技术挑战。

发展面临障碍

基因编辑技术使用一种切割细胞中特定DNA序列的酶——核酸酶，针对具体的疾病将相关基因进行删除、修复或替代。这些技术包括大范围核酸酶、锌指核糖核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶和常间回文重复序列丛集。

2015年前横空出世的CRISPR-Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评选为2015年度的突破技术。由于简单性和低成本，成为了最受欢迎的基因编辑技术，广受学术科学家、投资者、企业家、生物制药业内人士以及公众的拥趸。

虽然基因编辑最初的重点主要针对罕见的遗传性疾病，但它其实具有更加广泛的应用。

基因编辑技术可以适用于农业，以改善动植物育种，为农民和消费者带来好处。在环境保护方面，基因编辑有可能挽救受气候变化威胁的濒危生物，或者创造新的生物燃料作为化石燃料的替代品。

简单地说，可以将基因编辑比作在计算机上的查找、替换或删除功能的文本操作。许多基因编辑技术的拥护者认为技术的适用性没有任何限制，因为它赋予遗传研究人员和药物开发人员强大的编辑能力，不僅能撕下整页（指大段的错误基因信息），而且可以精准地调整某个特定单词（指某个基因，甚至是某个碱基），从而实现改变或改善特定症状的目标。

的确，目前的治疗性基因编辑研究的指数级增长得益于近30年来基因治疗的基础研究突破。CRISPR出现并成为有潜力的临床开发候选药物只有几年，2016年6月美国就批准了第一个临床试验。

但是我们也必须看到，第一款基因疗法上市花了30多年。预测治疗性基因编辑产品什么时候能获批上市并不容易。科学家表示基因编辑领域目前仍然有重大障碍要克服，如果参照传统基因疗法的临床开发进度，我们在对新技术的激动之外还需要更多的耐心等待。

须确保精准编辑

哈佛大学遗传学教授George Church是基因组学领域的先驱之一，也是CRISPR技术的发明人之一，他说：“大约2 400种基因治疗已被批准进入临床试验，几乎所有这些试验都涉及增加基因，少数涉及抑制基因功能。当人们听他说到基因治疗领域正在开展如此多的临床试验时，大多数人都会感到惊讶。”

他认为，在开发基因编辑的现阶段，释放技术的巨大潜力主要取决于克服体内和体外向细胞提供有效荷载的障碍，然后确保精准编辑。教授说：“体外基因编辑明显是让基因进入细胞最简单的手段，也有很多有趣的靶标。CRISPR技术目前的问题在于体内疗效，以及脱靶活性。”另外，他认为将体外基因编辑转化为广泛可销售的产品，一个关键的未解答的问题是：“我们究竟是依照每名患者的不同来开发gRNA（真核生物中参与RNA编辑的具有与mRNA互补序列的RNA），还是开发出一种能应用在所有条件下的gRNA。”

Church作为麻省理工学院的遗传学教授，与企业家关注的具体技术应用相比，他更多地向我们提供了基因编辑技术的全景。他说：“今天对基因编辑的描述是误导性的，因为现有的候选药物都不代表他认为所谓的‘精准的基因编辑。”

他解释说：“增加基因时，基因能插入到染色体的任何一个位置。要移除或是下调一个基因表达，你要么引入一个干扰分子，要么直接攻击这个基因，把它弄成一团糟。在一定程度上，这也是随机的。”

Church教授认为的“精确的基因编辑”意味着改变DNA的核苷酸成分——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。“例如拿走一个胸腺嘧啶，补上一个腺嘌呤这样的操作，或者是指正好移除4个碱基，不多不少。”

Church教授说：“混乱或优雅地改变基因组成是不一样的。拿镰状细胞贫血来说，致病原因是腺嘌呤变成了胸腺嘧啶。你只需要改正这一个碱基就可以了，但事实上，我们正在不断绕圈圈。我们会说，也许有一个基因，我们突变掉它以后，能达到同样的效果。囊性纤维化也同样如此，主要病因只是少了3个碱基。”

Church教授认为目前针对遗传性疾病的产品开发工作正在摘“低处果实”，因为“在树顶的可能是酸葡萄”，但他补充说：“如果我们真的能像基因敲除那样方便地实现精准的基因组编辑，我们肯定会选择后者，抑制基因功能。”

未来还有很长的路要走

如果将基因编辑这种有巨大前景的科学转化为治疗性产品，未来将会如何呢？

在技术方面，将基因编辑产品在体内递送到细胞仍然是有问题的。Church教授说：“目前，我们使用AAV，它对某些器官具有强烈靶向性，如肝脏。急需解决其他器官的给药机制，使基因编辑能够应用于其他疾病领域。”例如，需要新载体递送到中枢神经系统中以治疗神经变性疾病，如阿尔茨海默病，如果可以将锌指蛋白递送到肝脏以外的组织，基因组编辑的治疗潜力则会大大增加。

一旦产品的技术细节得到解决，监管的成功突破，商业规模的制造就会成为另一个关注的问题，Church教授相信随着基因编辑行业走向成熟，制造工艺无疑也会迎来里程碑。他认为，目前“供应商数量相对较少，GMP制造经验较少，大规模制造经验有限，临床试验成功案例不足，都是这个领域的挑战”。然而，许多基因编辑公司已经花费了大量的时间、金钱和努力来应对这些挑战。

尽管基因编辑在药物的开发方面得到了广泛关注，但是Church教授再次把眼光扩大到其他已经在使用基因编辑的农业和野生动物领域。基因驱动（gene drive）就是这样一个例子，它可以强制性地实现特定遗传特征的遗传。

Church教授在哈佛的课题组是首批公开提到基因编辑这些影响的团队之一，他们也讨论了潜在的解决方案，包括生物控制、反向驱动以及“雏菊驱动”（daisy drives，一种能自我限制的驱动系统）。

Church教授解释说：“人们不想让生物失控跑到野外，自己又无法将它带回。我们能预见到一个潜在问题是，基于CRISPR基因编辑的驱动方式是不可逆的。因此我们在可逆性和控制性上做了不少工作。”

Church教授作为一名院士，他正在开发一个更先进的“新的基因组技术生态系统”，包括阅读和编写遗传密码。他说：“我认为真正的突破在于我们在‘读取和‘编写DNA上取得的进步。这能带来巨大的影响，它包括添加基因，删除基因（或降低基因表达）以及精准编辑。最终，我们能在任何想要的地方，写入任何你想要的基因。”

目前科学技术的进步表明基因编辑不仅是一种应用广泛的技术，它的准确性和安全性也日益得到证实，不过现在还存在诸多现实问题亟待解决，因此基因编辑还有很长的路要走。