早产儿脑白质损伤的研究新进展

延新新 梁玉美

右江民族医学院，广西百色市 533000

早产儿是一组易引起不同程度神经系统发育障碍的高危人群，近年来，早产儿发生率有逐年上升趋势，据统计，我国2014年早产儿发生率为10.2%[1]。早产儿的存活率随着产科和新生儿科重症监护技术的快速发展而不断提高 ,进而早产儿脑损伤的发病率也逐年增加。早产儿脑损伤包括出血性和非出血性损伤两类,出血性损伤常见为生发基质—脑室内出血，脑室周围出血—梗死，蛛网膜下腔出血，小脑出血及其他部位出血；非出血性损伤主要为缺血性病变：脑白质损伤(White matter damage,WMD)[2]。早产儿脑白质损伤是指由于炎症反应或血管损伤等多种因素导致胎龄在24～35周的早产儿大脑白质损伤，是早产儿的主要并发症之一。在所有早产儿脑损伤的预后中，脑白质损伤最为严重，可导致早产儿远期的认知、运动发育落后，甚至造成脑瘫[3]。目前我国对早产儿脑白质损伤及其后遗症越来越重视。由于其临床表现不典型，只能依靠临床经验及影像学结果，现主要对早产儿脑白质损伤的病因、发病机制、诊断，包括脑电图、影像学、实验室检查的研究新进展进行综述。

1 早产儿脑白质损伤的病因及发病机制

1.1 脑血管因素对缺氧缺血的易感性

1.1.1 早产儿脑血管发育不成熟：与血管解剖生理因素有关，早产儿脑白质的血供来源于长、短穿支，而一般胎儿于24～28周时，主要供应脑白质深层血流的大脑中动脉长支开始发育，而供应脑白质浅层的大脑中动脉短支则是32周开始发育，即早产儿大脑前、中、后动脉的长支通支和短支通支未发育完全，当脑血流下降时，这些血管所终止区域可遭到严重的缺血。这也就为大多数研究提供了理论依据，胎龄越小，出生体重越低，早产儿脑白质损伤发生率越高，损伤程度越重。

1.1.2 脑血流调节功能不完善：脑血流自主调节功能受损，被动压力脑循环也是导致早产儿脑损伤的另一主要因素,相对于供给其他区域的血供相比，供给白质血供的血管对二氧化碳分压(PaCO2增高)的血管扩张反应能力有限，因此缺血再灌注阶段其他脑区血供均已恢复而白质的血供仍然持续降低。综上所述，早产儿脑血流自主调节机制受损，使低血压期间脑白质边缘带区域发生缺血的危险。导致缺血缺氧发生的各种因素如：母亲妊娠多种合并症、早产儿自身疾病等，均为早产儿脑白质损伤的病因及易感因素。

1.2 缺氧缺血/炎症机制 除了缺氧缺血外，宫内感染/炎性反应在早产儿脑损伤的发病中起着重要作用，根据炎症理论，脑损伤和早产可能是由胎膜的微生物感染和母亲/胎儿的继发性炎症反应引起。母亲患绒毛膜羊膜炎后，早产发生率增加，间接表明感染与早产之间有很大的相关性。绒毛膜羊膜炎症程度越重、进展越快，发生早产儿脑损伤的概率越高[4]。当发生胎儿炎症反应综合征时，对未成熟大脑、肺组织、肠道上皮、视网膜及甲状腺等主要通过胎儿血循环中的炎症细胞因子对以上器官造成损伤，这也为这部分早产儿易发生缺血缺氧及感染奠定了基础[5]。

2 诊断方法

由于早产儿脑损伤缺乏特异性的临床表现，其诊断主要依靠影像学、脑电图及实验室检查，目前国内外专家主要推崇的影像学检查方法为头颅超声、头颅MRI及头颅CT，但这三者各有其优缺点。振幅整合脑电图(aEEG)在早产儿脑损伤诊断中的应用日益增多，而实验室检查如：血清NSE、IL-6、S100B蛋白的检测也越来越受到重视。

2.1 影像学检查

2.1.1 头颅超声：通过灰阶成像及回声强度的变化对脑损伤作诊断，具有易于床旁观察、重复操作、安全无辐射的优点，可对怀疑有脑损伤的早产儿进行连续动态监测，及时了解脑损伤的发生及发展，缺点是受限于操作者的主观意见及监测水平。在超声影像上，出血团块及钙化部位显示强回声声像,而液化灶则呈低回声或无回声，头颅 B超对脑室内出血诊断能力最强, 有较高敏感性[6],对于早期病情未稳定的早产儿来说，头颅超声仍是最佳选择。在早产儿脑白质损害诊断方面，颅脑超声存在自身局限性，典型的cPVL(软化灶>2mm)常易被超声诊断，而微小的囊性(病灶<1mm)和非囊性，以及弥漫性脑白质损伤，特别是微小的囊性损伤，很难被头颅B超发现[7], 故其诊断率低于头颅MRI。

2.1.2 头颅CT：呈现的早期早产儿脑损伤的影像学特点与其发育特点一致，即：因其本身白质大部分未髓鞘化而呈现低密度表现，故头颅CT无法分辨是早产儿脑损伤早期表现还是早产儿脑本身表现，因此头颅CT在晚期早产儿脑白质减少及增大时有诊断意义。头颅CT具有辐射性，且对于不宜移动且怀疑有脑损伤的早期早产儿来说，不宜作为常规检查。

2.1.3 头颅MRI：早产儿脑白质损伤，常见的类型有囊性脑室周围白质软化(cPVL)和脑室周围出血性梗死(PVHI)，近年来，微小的囊性和非囊性脑白质损伤呈现明显的上升趋势。MRI对微小型脑白质损伤的诊断敏感性优于头部超声学方法，头颅MRI对脑结构发育的描述如髓鞘化、皮质发育能够进行定量的评价，MRI 信号改变与病理表现相关联，与文献报道一致[8]。但是头颅MRI也有一定的局限性，脑白质本身为软组织，其不同的理化性质决定了常规MRI信号的差异变化，1周内的脑白质损伤(早期)，T2加权信号与T1加权信号完全相反，前者呈现高信号，后者呈现底信号，磁共振成像较难识别早期早产儿脑白质损伤及弥漫性脑损伤。而弥散加权成像(Diffusionweighted imaging，DWI)弥补了这一缺点，对早期脑损伤的病变部位呈现特异高信号，同时对局灶性和弥漫性白质损伤诊断均较明确，为早期早产儿脑白质损伤(White matter damage，WMD)的诊断及预后评估开创了新局面[9]。为降低常规磁共振在早期早产儿脑损伤诊断漏诊,故对于有早产儿脑损伤高危因素的早产儿，需进行DWI和常规MRI检查，以早期发现病变。

2.2 脑电图 脑电图通常分为常规脑电图及振幅整合脑电图(aEEG)。由于常规脑电图安置极其复杂以及对检测的要求较高，对于不宜移动的早期早产儿来讲，一般不考虑使用。aEEG是由常规脑电图演变产生的判读容易、操作简单的脑功能监护方法，它将常规脑电信号以压缩时间的波幅形式来反映大脑背景活动的整体水平[10]。由上述的早产儿脑损伤机制可知：当脑组织缺血缺氧时，神经细胞的钠泵活性随着活动能量的减少而降低，同时因突触前神经细胞兴奋而产生的氨基酸的平衡被打破，即：产生量明显高于吸收量[11]。上述因素均会导致突触间隙中谷氨酸浓度升高进而导致钠钾离子在神经细胞内外分布异常，而神经细胞的电信号主要与离子的分布有关，长时间的离子分布异常最终导致电信号异常[12]。脑组织结构改变晚于神经细胞电信号的异常[13]，故对于早期早产儿脑损伤而言，在其大脑组织结构发生改变之前，使用升级电生理技术(如EEG、诱发电位等)较神经影像更具有早期诊断价值[14]，特别是振幅整合脑电监测，其优点在于易于掌握且操作方便，图形直观，可以对脑功能进行更方便、直观的连续检测[15]。现在已逐步成为新生儿重症监护病房中常规监护的一部分。

2.3 实验室细胞因子 早产儿脑损伤诊断主要依靠以上的影像学检查及脑电图，但缺乏客观的反映病情的生化诊断指标，故实验室细胞因子检查对早产儿脑损伤的早期诊断有重要意义，目前主要包括：血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素6(IL-6)、S100B蛋白。

NSE是烯醇化酶的一种同工酶，它由2个γ亚单位组成，是被人们所公认的仅存在于神经元内及神经元分泌细胞胞质中的一种酸性可溶性蛋白，可作为神经元受损的敏感标记物。国内外学者对NSE的研究从2001年起呈上升趋势，Aslihan Abbasoglu等[16]国外学者通过观察早产和足月新生儿以及1～3个月龄婴儿血清神经元特异性烯醇化酶水平发现：早产新生儿高于足月新生儿。我国相关专家通过病例对照研究发现，在早产儿中，脑损伤组NSE组明显高于正常组[17-18]。神经细胞及神经内分泌细胞膜的完整性因缺血、缺氧、中毒或损伤事件而破坏时，细胞内的NSE 便会释放出来。同时，NSE是所有神经元损害标志酶中最先进入脑脊液的一个标志物，最后通过发育不完善的血脑脊液屏障进入血液循环。因此检测血清中 NSE 的变化可反映脑组织损伤情况,与我国学者[19]研究结果一致：早产儿脑损伤组NSE水平均高于非早产儿脑损伤组，这也进一步证实，NSE科作为判断早产儿脑损伤的重要依据。

IL-6不仅由免疫细胞产生而且也由神经细胞产生，脑组织中胶质细胞及神经元均能产生IL-6，这对于神经系统是把双刃剑，一定水平的IL-6可维持神经系统的功能和稳定，而大量的IL-6则会毒害神经系统[20],有研究表明[21-22]，脑损伤组IL-6水平均高于非脑损伤组，表明发生脑损伤后刺激脑细胞产生大量IL-6，进而发生局部炎性反应，加重了患儿脑损伤病情。这也进一步表明IL-6可作为检测早产儿脑损伤的指标。

S100beta是星形细胞中高浓度的钙结合蛋白[22]，S100B蛋白具有两面性，Goncalves 等学者研究发现：低浓度的S100B蛋白具有神经营养作用，而高浓度的S100B蛋白则具有神经毒性作用,可使胶质细胞和神经元产生致炎细胞因子来激活胶质细胞，间接通过一氧化氮(NO) 依赖机制杀死神经元。多个学者通过病例对比发现早产儿脑损伤组血清S100B蛋白明显高于非早产儿脑损伤组，这也进一步说明S100B蛋白在脑损伤后释放到体循环中，呈高水平表达，故脐血中S100B蛋白水平可以作为早期诊断早产儿脑损伤的特异指标[23-25]。

综上所述，随着神经影像学和发育生物学的进展，人们对早产儿脑损伤的病因、病理及发病机制有了更深入的认识。早产儿脑结构及功能发育不成熟，在遭受缺氧缺血或或感染炎症时导致结构受损继而导致发育停滞或偏差，最后发生认知和运动障碍。早产儿脑损伤常缺乏急性期临床表现，影像学检查是早产儿脑白质损伤早期诊断的主要依据，振幅整合脑电图对早期诊断有帮助，血生化检查可以提供辅助检查。这两者和早产儿规范化随访对于脑损伤的早期发现与干预具有重要意义。