利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效和药物经济学的研究进展

王冬晓，蒙光义，王缉义，郑 新

(1.玉林市妇幼保健院药剂科，玉林 537000；2.玉林市第一人民医院药学部，玉林 537000)

胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)的主要病理基础，利拉鲁肽作为促胰岛激素GLP-1类似物，能有效降低患者高血糖水平，控制血糖波动范围和变异幅度，明显改善和促进受损胰岛β细胞功能的恢复，具有低血糖、风险小和明显减轻体质量等优点[1]。本文就利拉鲁肽治疗T2DM的临床疗效和安全性以及药物经济学的研究进展进行综述，为临床合理应用利拉鲁肽提供参考依据。

1 利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床疗效

1.1降低血糖水平 利拉鲁肽治疗T2DM能够明显降低血糖水平，单独使用或与其他常规口服降糖药或胰岛素联用均能快速地降低空腹血糖和餐后2 h血糖水平。高会敏等[2]采用利拉鲁肽单药治疗40例初诊T2DM患者3个月后，餐后2 h血糖和空腹血糖分别为9.3±0.6和6.3±1.1 mmol·L-1，明显低于格列美脲对照组的12.5±0.9和9.4±1.7 mmol·L-1。陆静尔等[3]以口服二甲双胍片为对照组，采用利拉鲁肽单药治疗48例初诊T2DM患者12周后，利拉鲁肽组的空腹血糖和餐后2 h血糖分别为6.8±0.5和9.5±0.8 mmol·L-1，明显低于二甲双胍对照组的7.8±0.6和11.9±1.1 mmol·L-1。张萍等[4]以胰岛素和二甲双胍为对照组，采用利拉鲁肽联合胰岛素和二甲双胍方案治疗新诊断T2DM患者的临床疗效,利拉鲁肽组的空腹血糖和餐后2 h血糖分别为5.99±0.85和7.95±1.47 mmol·L-1，明显低于胰岛素和二甲双胍对照组的7.26±0.52和9.97±1.44 mmol·L-1。

1.2降低糖化血红蛋白 降低糖化血红蛋白(HbA1c)是反映血液中葡萄糖水平的一个中长期指标。林华容等[5]采用利拉鲁肽联合二甲双胍缓释片治疗初发T2DM患者46例，治疗12周后HbA1c水平为6.2%±0.7%，明显低于治疗前的8.6%±1.4%和格列齐特缓释片联合二甲双胍缓释片治疗后的6.9%±0.9%，组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。蒙光义等[6]评价利拉鲁肽联合二甲双胍片治疗40例T2DM患者的临床疗效，治疗12周后，HbA1c由治疗前的9.20%±2.24%降低至治疗后的7.63%±2.08%，治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05)；但治疗前后与甘精胰岛素联合二甲双胍方案比较差异均无统计学意义，提示利拉鲁肽和甘精胰岛素具有相同的临床疗效，均能显著降低HbA1c水平。刘璠等[7]分别采用利拉鲁肽和预混胰岛素治疗40例T2DM患者，治疗12周后，利拉鲁肽方案和预混胰岛素方案的HbA1c水平分别由治疗前的8.27%±0.71%和8.57%±0.75%降至治疗后的6.86%±0.40%和7.04%±0.62%，2组患者治疗前后比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，但治疗前后的组间比较差异均无统计学意义。胥娟等[8]分析初诊T2DM患者30例采用利拉鲁肽单药治疗12周后，HbA1c水平分别由治疗前的7.76%±1.24%降至治疗后的6.13%±0.57%，治疗前后比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。由此可见，利拉鲁肽可明显有效地降低和控制HbA1c水平，具有良好的临床疗效。

1.3调节C肽和果糖胺 胰岛β细胞释放胰岛素和C肽，C肽均不受内源性或外源性胰岛素水平的影响，但在评估胰岛β细胞功能时C肽比胰岛素更准确和客观[9]。施劭锋等[10]选取61例新诊断的T2DM患者，随机分为给予利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗的利拉鲁肽组(29例)和给予甘精胰岛素对照治疗的甘精胰岛素组(32例)，结果显示，利拉鲁肽组起效较快，患者的空腹C肽和餐后2 h C肽在治疗4周后，较治疗前均明显改善；在治疗4和12周后，空腹C肽和餐后2 h C肽水平均明显低于甘精胰岛素组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；甘精胰岛素组在治疗12周后明显低于治疗前(P<0.05)。毛培军等[11]研究显示，采用利拉鲁肽治疗T2DM患者16周后，其空腹C肽水平由治疗前的0.74±0.18 mmol·L-1明显降至治疗后的0.65±0.14 mmol·L-1(P<0.05)，但采用地特胰岛素治疗的患者空腹C肽治疗前后分别为0.76±0.24和0.73±0.22 mmol·L-1，前后比较差异无统计学意义，其治疗后的空腹C肽2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，提示利拉鲁肽治疗对于降低空腹C肽明显优于地特胰岛素组。蒙光义等[6]研究结果显示，分别采用利拉鲁肽和甘精胰岛素治疗的T2DM患者，治疗后2组患者果糖胺水平均明显降低(P<0.05)，但采用利拉鲁肽治疗的患者果糖胺水平降低幅度明显大于采用甘精胰岛素治疗方案(P<0.05)，提示利拉鲁肽能明显改善和促进胰岛β细胞分泌功能的恢复。由此可见，利拉鲁肽在改善和调节C肽和果糖胺分泌水平方面优于甘精胰岛素或地特胰岛素等其他降糖药物。

1.4改善胰岛β细胞功能和降低胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能进行性衰退和胰岛素抵抗是糖尿病发病的主要病理生理机制，改善和促进胰岛β细胞功能的恢复是治疗糖尿病的本质方法。国外研究显示，利拉鲁肽可改善胰岛β细胞功能，提高HOMA-β指数并降低HOMA-IR指数[12]。LEAD系列临床试验显示[13-14]，利拉鲁肽有良好的降糖及保护胰岛β细胞功能作用。崔克勤等[15]采用利拉鲁肽治疗68例新诊断的超重或肥胖T2MD患者共24周，结果HOMA-β由治疗前的14.12%±4.01%显著升高至治疗后的33.98%±6.87%(P<0.01)，而HOMA-IR则由治疗前的3.41±0.62降至治疗后的1.98±0.32(P<0.05)，提示利拉鲁肽能有效促进超重或肥胖T2MD患者的胰岛β细胞功能恢复和改善胰岛素抵抗指数。郭阳阳等[16]选择口服药物血糖控制不佳且体质量指数(BMI)≥24 kg·m-2的90例T2MD患者，对照组在口服降糖药物基础上加用甘精胰岛素，而治疗组则加用利拉鲁肽，治疗12周后，治疗组HOMA-IR由治疗前的6.06±1.35显著降至治疗后的4.29±0.82(P<0.05),但对照组HOMA-IR则由治疗前的5.17±1.27升高至治疗后的7.15±1.742，治疗后较治疗前显著升高(P<0.05)，提示使用甘精胰岛素治疗并不能改善胰岛素抵抗指数，但采用利拉鲁肽则能有效改善胰岛素抵抗；其研究结果同样显示，利拉鲁肽均能明显有效地改善超重患者(BMI<28 kg·m-2)和肥胖患者(BMI≥28 kg·m-2)的胰岛素抵抗问题。蒙光义等[17]研究显示，40例T2MD患者采用利拉鲁肽联合二甲双胍方案治疗后HOMA-β明显升高(P<0.01)，由治疗前的15.9%±4.3%升高至治疗后的42.3%±12.8%；而HOMA-IR明显降低(P<0.01)，由治疗前的2.9±0.9降低至治疗后的2.2±0.6；但与甘精胰岛素联合二甲双胍方案相比，治疗前后差异均无统计学意义。由此可见，利拉鲁肽可有效改善和促进胰岛β细胞功能水平的恢复，降低胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能。

1.5控制血糖波动和变异 张洁等[18]采用利拉鲁肽治疗40例既往使用胰岛素和口服降糖药物联合方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者，加用利拉鲁肽12周后，患者的平均血糖波动幅度由治疗前的3.98±0.52 mmol·L-1降至1.52±0.2 mmol·L-1，治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05)，提示利拉鲁肽能有效平稳降低血糖水平和血糖的波动幅度。王平等[19]采用利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗32例既往采用预混胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者12周后，结果显示，血糖漂移最大幅度由治疗前的8.22±1.69 mmol·L-1显著降至治疗后的1.87±0.25 mmol·L-1(P<0.05)，血糖漂移系数由治疗前的1.87±0.25显著降低至治疗后的1.07±0.11(P<0.05)，结论提示利拉鲁肽联合地特胰岛素能有效降低患者的血糖漂移水平。黄昭穗等[20]分别采用利拉鲁肽和门冬胰岛素治疗血糖控制不佳的伴肥胖T2DM患者各30例，治疗12周后，利拉鲁肽组的平均血糖波动幅度、最大血糖波动幅度和血糖波动系数分别为3.2±1.7 mmol·L-1，7.4±1.3 mmol·L-1和1.3±1.0，均明显小于门冬胰岛素组的6.1±2.5 mmol·L-1，8.0±1.1 mmol·L-1和3.0±1.1，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，提示利拉鲁肽在控制血糖波动和变异水平方面均明显优于门冬胰岛素。可能与其控制空腹血糖和餐后血糖水平以及作用半衰期延长有关。

1.6控制和降低体质量 与其他药物不同，利拉鲁肽有效治疗糖尿病的同时可以降低患者的体质量，且降低肥胖或超重患者的体质量作用更显著[21-22]。针对伴有超重或肥胖的糖尿病患者，相关指南也推荐选择具有减轻体质量作用或对体质量没有影响的降糖药物如利拉鲁肽作为一线或二线治疗用药[23]。李意等[24]选取超重或肥胖T2DM患者62例，分为利拉鲁肽组30例(采用利拉鲁肽联合胰岛素方案治疗)和胰岛素组32例，治疗12周后，利拉鲁肽组患者的平均体质量降低了4.7±6.4 kg，而胰岛素组体质量则增加了1.0±2.1 kg，治疗前后体质量变化绝对值比较差异有统计学意义(P<0.05)。魏春燕等[25]系统评价利拉鲁肽降低超重和肥胖T2DM患者体质量的疗效，分析了8项共3 560例患者的随机对照试验研究， Meta分析显示，利拉鲁肽组体质量减少值显著多于安慰剂组[MD=-1.71，95%CI(-2.25，-1.17)，P<0.001]，体质量减轻>5%的患者占总体的比例也显著高于安慰剂组[RR=2.20，95%CI(1.83，2.63)，P<0.001]。一项Meta分析系统评价显示，在降低患者体质量方面，利拉鲁肽在降低超重和肥胖T2DM患者体质量方面均优于安慰剂组[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01]、胰岛素组[RR=-2.88，95%CI(-3.37,-2.39),P<0.000 01]、格列美脲组[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27),P<0.000 01]和艾塞那肽组[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01][26]。利拉鲁肽能有效控制和降低超重或肥胖患者的体质量，但其远期疗效仍有待进一步的需要大样本、长期随访的随机对照试验进行验证。

2 利拉鲁肽的不良反应

低血糖是胰岛素治疗期间最常见的并发症[27],同时低血糖引发的死亡率相对较高[28]。利拉鲁肽在改善血糖控制的情况下不增加低血糖的风险，因其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，因此低血糖事件的发生率较低[29-30]。其常见不良反应主要是胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻等[31-32]。李晶晶等[33]研究显示，采用利拉鲁肽治疗的观察组患者在低血糖、胃肠道反应、贫血、水肿、谷丙转氨酶升高和肌酐升高等方面的不良反应发生率为11.63%(5/43)，显著低于采用常规口服降糖药物治疗的对照组患者的41.86%(18/43)(P<0.05)，且观察组无患者发生低血糖事件，但对照组有4例患者发生低血糖事件。文献报道[34]，使用利拉鲁肽和二甲双胍治疗超重或肥胖T2DM患者，患者不良反应包括低血糖、恶心、呕吐和腹泻，使用利拉鲁肽治疗后不良反应发生率为13.33%(6/45)，略高于使用二甲双胍治疗的12.00%(6/50)，其中2种药的低血糖事件发生均为2例，发生率较低。但一项Meta分析显示，利拉鲁肽治疗超重或肥胖T2DM患者在恶心、呕吐、腹泻、轻中度低血糖和外周水肿的发生率方面均显著高于安慰剂组[27]；也有T2DM患者注射利拉鲁肽后发生心脏房室传导阻滞的不良反应的个案报道[35]。因此，合并心脏病或使用可能影响心脏药物的患者，在使用利拉鲁肽时也需要密切关注心脏房室传导阻滞的不良反应。

3 药物经济学评价

蒙光义等[36]采用最小成本分析方法研究利拉鲁肽和甘精胰岛素分别联合二甲双胍缓释片治疗80例T2DM患者的药物经济学效益，结果显示，在降低空腹血糖、餐后2 h血糖和HbAlc水平方面，与甘精胰岛素联合二甲双胍方案相比，利拉鲁肽联合二甲双胍方案不具有成本优势；但每降低1个单位体质量，利拉鲁肽联合二甲双胍方案所需成本为5 274.32元，明显小于甘精胰岛素联合二甲双胍方案的24 622.47元，表明利拉鲁肽在降低和控制体质量方面具有较佳的成本优势。杨淑苹等[37]研究显示，成功治愈1例T2DM患者，格列美脲和甘精胰岛素需要花费的成本均为利拉鲁肽的1.17倍，而罗格列酮需要花费的成本为利拉鲁肽的1.68倍，利拉鲁肽具有更好的临床疗效和更优的成本优势。国外一项分析显示,利拉鲁肽治疗T2DM患者的复合终点达标率为32.00%，明显高于艾塞那肽25.00%、甘精胰岛素15.00%、格列美脲8.00%和罗格列酮6.00%的复合终点达标率[38]。胡春阳等[39]采用利拉鲁肽全球Ⅲ期临床试验的临床数据进行研究分析，结果显示，与罗格列酮、格列美脲、甘精胰岛素和艾塞那肽相比，利拉鲁肽每治疗100例患者分别使额外的26,24,17和7例患者达到复合终点达标率，且利拉鲁肽成本效果更小，利拉鲁肽是治疗T2DM具有成本-效果兼优的治疗方案。

综上所述，利拉鲁肽作为GLP-1类似物可有效降低血糖和糖化血红蛋白水平，平稳控制血糖波动和变异水平，调节C肽和果糖胺，改善和促进胰岛β细胞功能的恢复，降低胰岛素抵抗，显著降低体质量，具有良好的临床疗效和安全性。同时，基于利拉鲁肽治疗T2DM的成本效果优势和良好的药物经济学效益，可以考虑和推荐其作为临床治疗具有成本与效果兼优的个体化治疗方案。但关于其远期的临床疗效、安全性和药物经济学的评价，仍有待进一步的大样本、长期随访的随机对照试验研究加以验证。