贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发脑转移癌疗效分析与预防放射性脑坏死临床研究

石大友　曾灵芝　廖立潇　熊超　欧阳俊　罗素梅　唐秋燕　王璐

[摘要] 目的 探討贝伐单抗联合全脑放疗对有症状的多发脑转移癌的临床疗效并比较放疗前和放疗后6个月颅脑病灶以及水肿、神经认知功能的变化。方法 收集2014年10月～2019年1月多发脑转移癌患者，将40例有症状的多发脑转移癌（>3个转移灶）患者随机分为两组，实验组和对照组各20例，实验组予以贝伐单抗联合全脑放疗，全脑放疗剂量为 DT 40 Gy/20 F，自放疗第1天开始给予贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次直至病情进展;对照组给予全脑放疗，全脑放疗剂量为DT 40 Gy/20 F。比较两组之间脑转移瘤的控制有效率、神经认知功能、无进展生存期（Progression free survival， PFS）以及放射性脑坏死发生率的差异。 结果 实验组和对照组疾病控制有效率分别是95.00%和80.00%（P<0.05）。实验组治疗后认知功能评分较对照组有改善，且有显著统计学差异（P<0.05），两组之间PFS实验组 10.2个月，而对照组7.0个月，两组之间有显著统计学差异，而放射性脑坏死在两组之间无统计学差异（P>0.05）。 结论 贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发脑转移癌可以提高脑转移瘤有效率，并改善患者的PFS以及神经认知功能。

[关键词] 贝伐单抗;脑转移癌;全脑放疗;放射性脑坏死

[中图分类号] R739.41          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）35-0084-04

Efficacy of bevacizumab combined with whole brain radiotherapy in treatment of multiple brain metastatic cancer and prevention of brain radiation necrosis

SHI Dayou   ZENG Lingzhi   LIAO Lixiao   XIONG Chao   OUYANG Jun   LUO Sumei   TANG Qiuyan   WANG Lu

Department of Oncology， Jiujiang First People's Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang   332000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of bevacizumab combined with whole brain radiotherapy in treatment of symptomatic multiple brain metastatic cancer， compare the changes of brain lesions， edema and neurocognitive function before and after radiotherapy. Methods Patients with multiple brain metastatic cancer who were treated from October 2014 to January 2019 were enrolled. Forty patients with symptomatic multiple brain metastatic cancer（>3 metastases） were randomly divided into two groups， with 20 patients in the experimental group and 20 patients in the control group. Whole brain radiotherapy combined with bevacizumab was given to the experimental group. The dose of whole brain radiotherapy was DT 40 Gy/20 F. Bevacizumab was administered at a dose of 5 mg/kg once every 2 weeks from the first day of radiotherapy until disease progression. Whole brain radiotherapy was given to the control group. The dose of whole brain radiotherapy was DT 40 Gy/20 F. The differences of response rate of brain metastatic cancer， neurocognitive function， progression-free survival（PFS） and incidence rate of brain radiation necrosis were compared between the two groups. Results The response rates of brain metastatic cancer in the experimental group and the control group were 95.00% and 80.00%， respectively（P<0.05）. The neurocognitive function scores of the experimental group were improved compared with the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. The PFS of the experimental group was 10.2 months， while the control group was 7.0 months. There was statistically significant difference between the two groups in terms of PFS. There was no statistically significant difference of brain radiation necrosis between the two groups（P>0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastatic cancer can increase the response rate of brain metastatic cancer and improve PFS and neurocognitive function in patients.

[Key words] Bevacizumab; Brain metastases; Whole brain radiotherapy; Radiation brain necrosis

脑是晚期恶性肿瘤最常见的远处转移部位之一，约20%～40%的癌症患者发生脑转移，尤其是好发生于肺癌和乳腺癌患者。发生脑转移患者预后极差，自然生存时间1～3个月[1]。脑寡转移病灶可通过手术、立体定向放射治疗等方式治疗。有基因突变的无症状脑转移患者可通过分子靶向药物治疗，而有症状的或者分子靶向治疗后耐药的多发脑转移瘤主要依靠全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT），但是全脑放疗有效率60%～80%，多数肿瘤短暂缓解后再次进展，中位生存期4～6个月，1年生存率14%～20%，预后极差[2，3]。但部分患者放疗后出现放射性脑坏死，生活质量受到严重影响，治疗手段有限。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前发现的最重要的促进肿瘤血管生成的因子，在肿瘤的生长、复发、转移以及改变血脑屏障的通透性有重要的作用。研究证实放射线可引起患者VEGF水平升高，激活多种信号通路，这些信号通路的激活可能促进肿瘤的生长[4，5]。放射诱导肿瘤血管的生成是肿瘤产生放射抵抗的原因之一。David H Gorski等[6]研究证实抗VEGF单克隆抗体可通过阻断VEGF水平升高引起的放疗抵抗。因此有效的抗肿瘤血管生成靶向药物可能解决放疗抵抗这一难题，与放疗联合可能获得比单纯放疗更好的抗肿瘤效果。贝伐单抗（Bevacizumab，Bev）有阻断VEGF生物学的作用，并可透过血脑屏障，从而可以控制肿瘤，减轻颅内水肿作用，延长生存时间。本研究分析贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发脑转移瘤疗效以及预防放射性脑坏死疗效分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年10月～2019年1月九江市第一人民医院确诊为多发脑转移瘤并伴有症状如头痛、头晕等患者40例，男22例、女18 例，年龄40～70（55.0±4.2）岁。其中非小细胞肺癌24例（腺癌18例，鳞癌6例）、小细胞肺癌2例、乳腺癌（浸润性导管癌）14例。纳入标准：（1）年龄在18～70岁之间;（2）肿瘤原发灶有明確的病理学诊断;（3）有多发脑转移病灶（>3处病灶）且伴随有症状;（4）预计生存时间大于3个月。排除标准：（1）合并有贝伐单抗应用禁忌证：如出血、消化道溃疡、尿蛋白>++等;（2）伴有严重心血管疾病：Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗死，按NYHA标准，Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或者心脏彩超提示左室射血分数（LVEF）<50%;（3）脑转移瘤无症状或者其他靶向药物治疗有效。脑转移瘤诊断依据：所有脑转移瘤患者原发灶均有病理支持，脑转移病灶符合以下影像学表现：CT或者MRI T1增强相表现为病灶强化明确且水肿影明显。所有患者随机分成两组，每组20例，实验组非小细胞肺癌14例（腺癌10例，鳞癌4例），小细胞肺癌1例，乳腺癌5例，对照组非小细胞肺癌10例（腺癌8例，鳞癌2例），小细胞肺癌1例，乳腺癌9例。实验组为贝伐单抗联合全脑放疗，对照组为全脑放疗。实验组年龄42～68（54.0±1.2）岁，对照组年龄40～70（55.0±1.1）岁。实验组体力状态评分（85.00±5.20）分，对照组（85.00±6.10）分，两组基线状态如年龄、体力状态评分均无统计学差异（P>0.05）。放疗6个月后行影像学检查放射性脑坏死的诊断，放射性脑坏死的诊断标准：弥散加权成像（DWI）提示弥散减少，灌注成像（PWI）提示低灌注，MRS提示代谢产物减低，PET提示灌注，代谢产物减低。本研究入组患者均自愿签署知情同意书，且本研究经我院伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

在放疗开始前取热解塑料面罩固定体位，实验组予以医科达加速器6 MV X射线全脑放疗PTV 40 Gy/20 F（两野对穿照射，每天放疗1次，周一至周五放疗），同时予以贝伐单抗（罗氏公司，国药准字JS20160090）5 mg/kg治疗，每2周1次直至病情进展;对照组予以医科达加速器6 MV X射线全脑放疗，放疗剂量PTV 40 Gy/20 F（两野对穿照射，每天放疗1次，周一至周五放疗）。

1.3 疗效评价

放疗结束6个月后行头颅MRI评价疗效，采用Recisit1.1标准[7]评价，按照完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）进行评估。以（CR+PR）/总例数×100%表示有效率（response rate，RR），以（CR+PR+SD）/总例数×100%表示临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。每例患者放疗前以及放疗结束后6个月行认知功能评分评估。

1.4 认知功能状态评分

用简易智力状态检测量表（MMSE）检测，医生向被试者询问，根据回答结果评分，每项回答正确得1分，回答错误或者不回答得0分，量表总分范围0～30分，得分27～30分正常，21～26分轻度智障，10～20分中度智障，0～9分重度智障[8]。

1.5 统计学处理

数据用软件SPSS 21.0进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效和临床获益率比较

根据Recisit1.1标准评价对照组以及实验组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）的病例数分别是5、11、4、0和 9、10、1、0，对照组有效率和临床获益率分别是80.00%和100.00%，实验组有效率和临床获益率分别是95.00%和100.00%。两组有效率有统计学差异（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后认知功能状态评分比较

实验组和对照组治疗前后两组患者认知功能评分，治疗前实验组和对照组无显著统计学差异（P>0.05），对照組在治疗后认知功能评分较治疗前有下降，有显著统计学差异（P<0.05），而实验组在治疗前、后认知功能评分无统计学差异（P>0.05）。治疗后实验组和对照组认知功能评分比较有统计学差异（P<0.05）。实验组较对照组有改善。见表2。

2.3 放射性脑坏死的发生

实验组和对照组在放疗结束后6个月均未发现放射性脑坏死。

2.4 两组PFS比较

在生存获益方面，实验组PFS 达到10.2个月，而对照组PFS 7.0个月，两组之间相比有显著的统计学差异（P<0.05），

3讨论

肿瘤的发生、发展和转移依赖于肿瘤血管形成。肿瘤血管的形成受多种因子调控，常见的血管生长因子有血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等。VEGF是目前发现的最重要的促进肿瘤血管形成的因子。在肿瘤的生长、复发、转移以及改变血脑屏障的通透性有重要的作用[9-11]。

放疗过程中易造成放射性血管损伤，后导致放射性脑坏死，目前放射性脑坏死的机制尚未明确，其中血管损伤机制在其发展过程中起主要作用。由于放射线作用于血管，导致血管内皮细胞纤维素样改变，引起组织缺氧进而坏死，受损血管内皮细胞及星形胶质细胞分泌大量血管内皮生长因子，增加血脑屏障通透性[12，13]，并促进病理性血管增多及水肿形成是后续颅内水肿以及放射性脑坏死的重要形成原因，进而影响相应的神经功能。既往报道放射性脑损伤可高到35%，与放疗剂量与个体化因素有关[14]，且出现放射性脑损伤后予以激素传统治疗方案是脱水联合免疫抑制剂（如糖皮质激素），但其有效率仅为20%左右，且长期使用糖皮质激素可引发一系列不良反应，如代谢紊乱、胃肠道出血及因免疫抑制合并感染等[15]。

贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体，可阻断VEGF的生物学作用，并可透过血脑屏障，联合全脑放疗从而控制肿瘤，同时减轻颅内水肿作用改善患者脑转移症状，延长生存时间[16]。大量基础研究证实贝伐单抗同样具有抑制肿瘤新生血管生成的作用，并且能透过血脑屏障，贝伐单抗在抑制肿瘤新生血管生成的同时起到抗肿瘤作用。应用贝伐单抗阻断VEGF释放到目标毛细血管，并通过降低血管通透性，减少血浆及血浆流动所携带炎性因子通过毛细血管内皮细胞到达细胞外区域，减轻血脑屏障损伤以及脑组织水肿，可能会成为防治放射性脑坏死的一种较为合理方案。在放射性脑坏死动物实验模型中已证实存在VEGF高水平表达，这也进一步证明了该机制的存在。同时贝伐单抗在全脑放疗后脑转移瘤复发的患者中改善颅脑水肿症状以及神经认知功能已在文献中得到证实，但贝伐单抗联合全脑放疗控制颅内转移瘤疗效以及预防放射性脑坏死相关文献报道较少。本研究中，全脑放疗基础上联合贝伐单抗可使全脑放疗有效率95.00%，而对照组有效率是80.00%，实验组的有效率较对照组有统计学差异（P<0.05）。提示在全脑放疗的基础上加用贝伐单抗可提高放疗控制脑转移瘤的疗效。另外在全脑放疗后神经认知功能损伤方面，放疗前两组之间的认知功能无统计学差异，在全脑放疗后，贝伐单抗联合全脑放疗认知功能评分较全脑放疗组有改善，且放疗后两组之间有统计学差异，提示贝伐单抗有改善全脑放疗认知功能的疗效。在生存获益方面，实验组PFS 达到10.2个月，而对照组PFS 7.0个月，两组之间相比有显著的统计学差异（P<0.05），提示贝伐单抗可延长脑转移瘤的无疾病进展生存时间。在放射性脑坏死方面，实验组和对照组均未出现放射性脑坏死患者，而放射性脑坏死的发生主要与放射剂量、放射范围以及放射时间有关，分析实验组和对照组，两组放射剂量均采用40 Gy/20 F，而放射性脑坏死大多数发生在放疗剂量60 Gy以上，分析实验组和对照组均未出现放射性脑坏死可能与放射剂量偏低和随访时间偏短相关，故暂未发现放射性脑坏死的患者。

综上所述，针对脑转移癌患者贝伐单抗联合全脑放疗可以有效提高脑转移控制率和临床获益率，在治疗过程中并未增加明显的毒副反应，且明显改善放疗导致认知功能损伤，延长患者无疾病进展生存时间，因此贝伐单抗联合全脑放疗应用于脑转移癌患者临床疗效较好，毒副反应较轻，可能是一种较为理想且有效的治疗手段。

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（收稿日期：2019-09-03）