趋化因子MIP-1α与不同肺部疾病的研究进展

田丁元，党连生

内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院，内蒙古包头 014000

近年来，随着环境的不断恶化，肺部疾病逐渐成为危害人类健康的头号杀手。趋化因子是细胞因子中最大的亚家族，其分子量小，可刺激白细胞发生趋化运动作用于感染部位而发挥生物学效应。目前已发现的趋化因子约50多种，大多数具有4个保守的半胱氨酸残基，根据靠近分子氨基端的前两个半胱氨酸间是否插入其他氨基酸将其分为：①CXC家族;②CC家族：常见的有巨噬细胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）、单核细胞炎性蛋白因子-1（MCP-1）;③C家族，激发淋巴细胞趋化性;④CX3C家族，Fractalkine(FNK)是CX3C类唯一的成员。相关研究发现趋化因子在炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤的形成和转移等方面发挥着广泛的生理及病理作用[1]，并且趋化因子CC家族中巨噬细胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）参与了较多肺部疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、肺癌、肺血栓栓塞症等的发病过程。现就巨噬细胞炎性蛋白因子-1α的生物学功能及其在不同肺部疾病中的作用作一综述。

1 MIP-1α的结构及生物学功能

MIP-1α是趋化因子CC家族成员，与MIP-1β有68%的同源性，成熟形式的MIP-1α含有69个氨基酸，在溶液中以二聚体形式存在，并且倾向于发生可逆聚集。在不同因素刺激下，MIP-1α可由多种细胞产生，主要有单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B细胞等。MIP-1α在体内的受体主要是CCR1、CCR3和CCR5[2]，其与细胞表面相应的CCR结合后，导致G蛋白分解成Gas-GTP和Gβγ两个亚单位，进一步通过激发细胞内信号转导通路而发挥作用[3]。

2 MIP-1α与不同肺部疾病的关系

2.1 MIP-1α与支气管哮喘

支气管哮喘是由多种因素引起的以气道慢性炎症为主要病理生理过程的疾病，近年来MIP-1α作为一种与哮喘气道相关的物质而受到广泛重视。哮喘的本质是气道慢性炎症，其特征主要是Th2型的CD4+T淋巴细胞对某些抗原的异常反应[4-5]。有研究表明MIP-1α浓度与哮喘发作的严重程度有关。动物实验发现过敏性哮喘小鼠中的MIP-1αmRNA的表达显著增高，说明过敏性哮喘状态下巨噬细胞被激活而导致疾病进展[6]。Holgate ST等[7]发现支气管肺泡灌洗液中的MIP-1α表达水平在正常对照与哮喘稳定期患者间无明显差异，但当过敏原被激发后4 h发现MIP-1α表达水平显著增加，在24 h恢复至基线，提示MIP-1α可能通过调控哮喘中细胞迁移以应答过敏原暴露。金蕊等[8]通过检测急慢性哮喘患者及健康志愿者血清及诱导痰中MIP-1α水平,发现哮喘患者血清中MIP-1α水平与诱导痰中呈正相关，且两者治疗后的水平明显低于治疗前，提示血清及诱导痰中MIP-α可反映支气管哮喘的病情严重程度和转归。综上所述，MIP-1α可以间接地反映哮喘的严重程度，可能为临床治疗提供新思路。

2.2 MIP-1α与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的特征是进行性发展的不完全可逆的气流受限，其病因可能与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是慢阻肺最主要的发病机制之一。MIP-1α作为炎症因子，在肺内主要由肺泡巨噬细胞（AM）分泌，其与受体结合后,通过信号转导,使细胞内发生瀑布样级联反应,使NK细胞、单核巨噬细胞等参与炎症反应的细胞具有趋化、吞噬、调节、细胞脱颗粒等功能性活动,促使炎症细胞向病变组织聚集而发挥作用[9]。相关研究表明阻断MIP-1α的促炎因子的表达可减轻炎症反应[10]。据报道，有研究发现COPD患者诱导痰上清液中的MIP-1α阳性表达水平明显高于健康对照组，提示MIP-1α可能参与了COPD的发生、发展过程及气道重塑[11]。此外，另一项临床研究通过检测慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗前后MIP-1α水平，其结果显示慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗前MIP-1α水平明显高于正常对照组，治疗后MIP-1α水平下降，但仍高于正常对照组，表明持续升高的MIP-1α可能是造成COPD患者气道慢性炎症不可逆的原因之一，且其升高程度可能与病情严重程度相关[12]。由此可以看出，MIP-1α与慢性阻塞性肺疾病密切相关，并可能对其诊断及治疗的评估起一定作用。

2.3 MIP-1α与肺结核

肺结核是结核分枝杆菌引起的慢性传染病，由于其临床表现缺乏特异性，多为潜伏起病，存在很大的漏诊率。参与肺结核病理过程的细胞主要包括中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。MIP-1α在受到结核菌所致的炎症损伤时，多种细胞分泌产生MIP-1α，并募集到炎症损伤部位发挥抗炎作用[13]。有研究者通过比较健康人群和肺结核患者的中性粒细胞中各种趋化因子及其受体的水平，发现MIP-1α在患者中性粒细胞中的表达大大增加，表明结核分枝杆菌菌株可能作用于中性粒细胞从而不同程度上影响趋化因子的释放[14]。也有研究比较了潜伏性结核感染（LTBI）在低体重指数（LBMI）和正常体重指数(NBMI)的抗原刺激的趋化因子的变化后，发现与具有NBMI的LTBI相比，LBMI的LTBI的MIP-1α水平降低，为发展为活动性肺结核风险的增加提供了新的生物学机制[15]。此外，还有研究通过基因表达谱芯片筛选重症及轻症继发性肺结核的差异基因后显示CCL3、CCL4下调，表明MIP-1α可能是促进重症继发性肺结核肺结构破坏的因素之一[16]。综上，MIP-1α可能参与了肺结核的发病过程，并不同程度地影响疾病。

2.4 MIP-1α与原发性支气管肺癌

原发性支气管肺癌,简称肺癌（Lung cancer）,起源于支气管粘膜或腺体，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。由于环境污染及烟草的使用，使肺癌的发病率及死亡率均大幅度增加。多种趋化因子参与肺癌的发展及转移过程，并与癌症的预后相关[17-18]。MIP-1α属于趋化因子CC家族，被认为在宿主防御中发挥重要作用,已有研究发现MIP-1α在肿瘤组织中的表达显著高于肿瘤交界组织和正常肺组织[19]。此外，有研究者观察到肺癌患者癌细胞中MIP-1α的mRNA表达伴随着T细胞的上调而升高，提示MIP-1α由肺癌细胞直接调节[20]。另一项研究通过检测肺癌脑转移患者和健康人群杀伤细胞（CIK）表达MIP-1α的能力，发现肺癌脑转移患者MIP-1α水平明显高于健康对照组，同时用MIP-1α siRNA干扰肺癌脑转移患者的杀伤细胞（CIK），与未被干扰的肺癌脑转移患者的杀伤细胞相比，发现MIP-1αsiRNA能阻断肺癌脑转移患者杀伤细胞的跨内皮迁移，说明MIP-1α能诱导肺癌脑转移患者杀伤细胞的跨内皮迁移[21]。由此可认为，MIP-1α参与肺癌的发病及转移过程，并可能为肺癌的诊断和治疗提供新靶点。

2.5 MIP-1α与肺血栓栓塞症

肺血栓栓塞症是呼吸系统一种较为常见的血管疾病，具有高发病率、高死亡率、高漏诊率的特点，严重危害人类的生命健康[22]。引起肺血栓栓塞症的血栓主要来源于深静脉血栓形成，深静脉血栓形成与肺血栓栓塞症实际是同一疾病的不同阶段，不同部位的两种表现形式。一项对小鼠造模的研究，通过结扎下腔静脉建立瘀滞型小鼠深静脉血栓形成（DVT）模型，发现在造模后 8 h、12 h、1 d、2 d、4 d、8 d 这些时间点里小鼠血液样本中MIP-1α水平呈逐渐增高的趋势，随后在血栓形成后14、21 d表达呈逐渐减弱的趋势，即MIP-1α在血栓形成后表达升高，在血栓发生机化后表达明显下降，提示MIP-1α主要参与了深静脉血栓形成后的病理生理过程，也就是说，MIP-1α与DVT形成后血栓的溶解、机化过程密切相关。同时通过检测MIP-1α的mRNA在人群深静脉血栓患者中表达变化，发现MIP-1α在深静脉血栓形成及形成后的血栓溶解中发挥了重要的调控作用[23]。因此，认为MIP-1α将有可能作为深静脉血栓形成预后判断以及肺栓塞（PE）诊断的预测因子，为血栓相关性疾疾病提供新思路。

3 小结与展望

MIP-1α广泛存在于人类与动物体内，参与了机体炎症反应、宿主防御、血栓溶解等病理生理过程。尽管近年来较多研究显示MIP-1α与多种肺部疾病密切相关，但我们仍然无法全面深入了解MIP-1α在肺部疾病中的作用，因此还需不断探索关于MIP-1α参与各种疾病的发病机制及疾病进展，特别是肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌等的诊疗将会取得更大的进展，这将可能成为一种新的临床诊疗检测指标，为预防及治疗提供新方向。