Talazoparib的合成路线图解

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(潍坊医学院 药学院，山东 潍坊 261053)

Talazoparib(商品名Talzenna，1)化学名称为(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮，分子式：C19H14F2N6O，CAS登记号为1207456-01-6。Talazoparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP-1和PARP-2)抑制剂，于2018年10月16日获得美国FDA批准，用于存在有害或疑似有害生殖系BRCA突变(gBRCAm)、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗[1-2],据不完全统计，全球约12.5%乳腺癌病例来自中国，乳腺癌死亡人数占全球9.6%[3]，因此，此药物的市场潜力巨大，而优化其生产工艺会降低成本造福大量患者。本文按照起始原料、合成次序的不同，归纳总结了1的合成方法。

1 A法[4-6]

1.1 中间体4的合成

a:以化合物6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2)为起始原料，以水为溶剂，在三乙胺等的作用下与1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(3)发生偶联反应得到中间体4。

b:在-5～0℃条件下，化合物1-甲基-1H-1，2，4-三唑(9)与 N，N-二甲基乙胺(10)在二甲基四氢呋喃存在的情况下，反应制得化合物1-(二甲基氨基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-1-醇锂(11),(11)与6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2)在碱性条件下发生偶联反应得到中间体4。

1.2 Talazoparib(1)的制备

以化合物(Z)-6-氟-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基]-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4)为起始原料，在盐酸的甲醇溶液中制得化合物5-氟-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基]-3-硝基苯甲酸甲酯(5)。(5)在四氢呋喃中溶解,与化合物4-氟苯甲醛(6)在甲醇和三氯化钛的作用下引入苯环得到7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-5-羧酸甲酯(7)，利用分离手段得到手性化合物(8S,9R)7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-5-羧酸甲酯(8),室温条件下，(8)在水合肼与乙醇存在的条件下被还原，进而闭环得到目标产物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)，收率可达55%。

2 B法[6-7]

以化合物4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(12)为起始原料，与化合物4-氟苯甲醛(6)一起溶于二氯甲烷，在MgSO4作用下缩合，得到(E)-6-氟-4-[(4-氟苯亚甲基)氨基]异苯并呋喃-1(3H)-酮(13)，在室温条件下(13)与1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(3)反应引入唑基得到7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-乙酯-甲酸(14)，利用水合肼还原(14)得到5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(15),然后经分离得到手性目标产物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)。

综上所述：A法为Talazoparib的原研路线见图1，其基本思路就是通过起始物料的官能团的逐步累加来制备目标化合物，步骤相对比优化的B法较多，且产率较低。相对而言，B法中所用试剂原料较为廉价，合成路线方法在室温下皆可反应，大大节省产出成本，因此综合而言，B法经济环保更利于工业化生产。

图1 A法为Talazoparib的原研路线