分化型甲状腺癌术后规范化风险评估

李新营，王文龙

(中南大学湘雅医院甲状腺外科，湖南长沙，410008)

近年来，甲状腺癌发病率在全球范围内迅速上升［1］。据统计，2015年我国甲状腺癌新发病例约为90 000人，约占全国总人口的6.55/10万，并且在小于30岁女性人群中，甲状腺癌是最常见的恶性肿瘤［2－3］。其中分化型甲状腺乳头状癌占90%以上，大部分DTC进展缓慢，预后较好，术后无病生存率较高，且近年来研究显示甲状腺癌发病率出现大幅度升高，其死亡率并未增加。然而这一疾病在人群中所导致的心理和经济负担仍不可忽视［4］。基于此现状，对DTC患者进行准确的术后风险评估尤为重要。规范化的术后风险评估包括首次风险评估及随访期动态风险评估，首次风险评估主要依据年龄、肿瘤大小、组织类型、有无转移等制定。然而，由于首次风险评估作为一种静态的、单时点病情评估，因肿瘤的生物学行为与预测不符，可能引发诊疗不足或过度，在预测最终临床结局上具有局限性。随访期动态风险评估基于血清Tg、超声检查及放射性碘(RAI)扫描结果修订治疗方案，动态评估治疗反应、迟发风险是实现患者个体化治疗的前提［5］。本文将总结首次风险评估及随访期动态风险评估的分层原则，科学化、个体化指导DTC风险分层。

1 首次风险评估

DTC的术后分期和复发危险度分层是DTC个体化管理的基石和精髓，有助于预测DTC患者的预后。指导个体化的术后诊疗方案，包括促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗和131I碘治疗等和随访方案，同时也有助于学术研究和癌症患者医疗信息的登记及交流。目前，美国癌症联合委员会(American joint committee on cancer，AJCC)制定的甲状腺癌TNM分期系统与MACIS临床风险评分系统主要用于预测DTC患者肿瘤相关死亡风险。美国甲状腺癌学会(Ameican thyroid association，ATA)2015版指南和中国甲状腺癌学会(China thyroid association，CTA)2012版指南制定的风险分层系统对疾病复发风险、持续和缓解评估准确，在预测肿瘤复发风险方面应用广泛。

1．1DTC死亡风险评估－AJCC/TNM分期和MACIS评分系统

TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，适合所有恶性肿瘤患者。TNM分期系统可以指导临床医生对患者进行准确的临床和病理学分期，进而有助于预测患者的预后，对肿瘤规范化、精准化诊治起到积极的促进作用。2018年1月AJCC颁布了第8版甲状腺癌TNM分期，新的指南继续采用以T、N、M为依据的解剖学分期原则，结合最新的循证医学证据，对DTC做了进一步完善，相比第7版AJCC/TNM分期，第8版进行了以下调整:1)年龄切点值从45岁增加至55岁。2)重新定义了T3分期，将微小腺外侵袭从T3分期中删除，肿瘤最大直径大于4cm而且局限于甲状腺内的定义为T3a，同时当肿瘤侵犯甲状腺周围的带状肌时，无论肿瘤大小都为T3b。3)DTC删除了ⅣC分期。4)将Ⅶ区淋巴结转移重新定义为中央区淋巴结转移(N1a)［6］。更新后的AJCC/TNM分期更强调年龄和腺外侵犯在DTC预后作用，第2至第7版AJCC分期中指45岁作为诊断年龄切点值的主要原因是考虑到大多数研究中病人诊断年龄的中位数为45岁，缺乏循证医学证据。将甲状腺癌分期所需的诊断年龄更改至55岁后，17%的患者分期出现下降，10%的患者从较高分期(Ⅲ/Ⅳ期)降到较低分期(Ⅰ/Ⅱ期)。调整后对45～55岁的病人，避免了只根据诊断的年龄将部分Ⅰ/Ⅱ期病人升高至Ⅲ/Ⅳ期，从而减少了更加激进的治疗方式和随访方案，一定程度上也可以减轻部分病人的心理压力［7－8］。新版指南分期更趋于合理、精准，基于循证医学证据，将为DTC患者术后首次风险评估提供更为精准的参考依据，最终使更多的DTC患者从中获益。

除TNM 分期外，EORTC、AGES、AMES、MACIS、NOGUCHI等 12种评分系统亦可预测DTC患者预后［9］。然而，AJCC/TNM分期较为烦琐，不易为临床接受。AGES系统、AMES系统和MACIS系统是目前最常应用于甲状腺癌风险分级和预后的评估系统，相比之下，MACIS评分系统的准确率优于AGES系统、AMES系统［10］。HAY于1993年在AGES甲状腺癌预后评估系统的基础上进行了修改，提出了MACIS甲状腺癌预后评分系统(metastases，age，completeness of resection，invasion，size)，即 MACIS=3.1(年龄≤40 岁)或0.08×年龄(年龄≥40岁)+0.3×肿瘤直径(cm)+1(肿瘤残留)+1(局部侵袭)+3(远处转移)。评分＜6.0分的患者被认为是低度危险(低危患者)，MACIS在＜6.0分、6.0～6.99分、7.0～7.99分、＞8.0分的患者20年原因特异性存活率分别为99%、89%、56%和24%(P＜0.000 1)［11］。MACIS评估系统避免了临床医师对病理分级认识的主观性，仅从远处转移(M)、年龄(A)、完整切除(C)、局部侵犯(I)、肿瘤直径(S)这5个方面进行预后评估，方法简单易实施，可行性高。然而该研究属于单中心回顾性研究，且近20余年甲状腺癌的构成比发生了巨大变化及BRAF－V600E基因研究的深入，MACIS评分却未做任何更新，但该预测评分系统仍能准确预测DTC患者预后，是目前较为可信和准确的评估方法［10，12－13］。

1．2DTC复发风险评估——ATA指南和CTA指南

DTC患者预后良好，其5年生存率为99．9%，10年生存率和疾病特异性生存率分别为89.5%～90.8%和96.6%～98.6%［14］。但其复发率可高达30%，其中2/3的患者在术后10年内出现复发，存在术后复发且有远处转移者预后较差［15］，因此对于DTC患者而言，术后管理中更应强调对复发风险评估。

2009年ATA指南首次提出初次复发风险分层的理念。将患者分为低危组、中危组、高危组［16］。分层后根据不同病情制定不同随访策略，提供精准和个体化治疗，降低了术后复发率及避免诊疗不足或过度。在2009版ATA指南的基础上，滕卫平教授等［17］根据我国甲状腺癌流行病学特点及基本国情于2012年制定了首部甲状腺癌诊疗指南，在评估甲状腺癌复发中，沿用ATA指南3级分层满足以下全部条件者为低危组:1)所有肉眼可见的肿瘤组织均被彻底切除。2)无局部或者远处转移。3)肿瘤不是侵袭型的组织学亚型(高细胞型、弥漫硬化型等)，并且无微血管侵犯。4)甲状腺周围组织未受侵犯;5)术后行全身碘显像，甲状腺床以外未发现碘摄取。满足以下任一条件者为中危组:1)石蜡病检证实存在颈部淋巴结有转移。2)清甲后行全身碘显像发现有异常放射性碘摄取。(4)肿瘤为侵袭型的组织学类型，或存在微血管侵犯。5)首次术后石蜡病检可在镜下发现肿瘤侵犯甲状腺周围软组织。满足以下任一条件者为高危组:1)存在远处转移(如肺、骨等)。2)有甲状腺癌家族病史。3)病灶无法彻底清除，术中发现有残留。4)术中可见肿瘤侵犯甲状腺周围组织或器官。5)行全甲状腺切除的患者，术后复查血清Tg水平仍较高。

2015版ATA［14］在原复发风险分层基础上进行一系列更新，风险分层上趋向保守，对影响复发风险分层的权重因素进行修正和补充，强调病理特征(如淋巴结转移特征、血管侵袭程度、肿瘤直径等)对复发风险的作用。但未将BRAF、TERT基因突变情况常规纳入风险体系，因此临床上不要高估BRAF突变在风险分层的作用。

2 动态风险评估

首次风险评估所获取的信息，均来源于DTC患者初始诊疗阶段所获得的静态、单时点的信息，却成了为患者制订后续治疗和随访方案的主要依据。极可能引发诊疗不足或过度。由于DTC患者的疾病复发风险和相关死亡风险会在疾病临床病程和诊疗过程中出现不同的临床转归，因此初始阶段的复发风险分层不是一成不变的，而应在随访过程中持续修正。

TUTTLE 教授［18－19］于2008年首次提出“持续风险评估(on going risk stratification)”的概念，即基于术后血清Tg、超声检查及放射性碘(RAI)扫描结果，将接受初始治疗后的治疗反应分为良好反应、可接受的反应和不完全反应3种类型。2011年TUTTLE团队［20］对动态复发风险分层概念进一步完善，将“不完全反应”的病人再分成2种亚型，即结构不完全反应(结构异常，伴有或不伴有Tg异常)和生化不完全反应(仅Tg异常，无结构异常)，治疗反应的动态风险分层从三分层完善到四分层，即结构不完全反应、生化不完全反应、可接受的反应和良好反应。2014年TUTTLE团队［21］对行全甲状腺切除术及RAI清甲后的DTC患者的动态风险分层的界定又一次进行了微小调整。将动态风险分层拓展到全甲状腺切除术后但未行RAI清甲治疗以及仅行单纯的腺叶切除术后的患者中。完善后的动态风险评估系统可密切监测疾病转归，及时调整DTC患者的风险分层及后续的随访和治疗策略。2015版的ATA指南采纳了TUTTLE团队为主提出的应当对DTC患者进行长期、动态风险评估的意见，并引用相关研究成果，成为明确推荐和定义动态风险评估策略的首个国际性专业指南［4］。

新版指南对于治疗良好反应者，由于其复发率仅1%－4%，死亡率不足1%，应降低随访的频次与强度，放宽TSH抑制治疗的目标(正常下限－2.0mU/L)。对于生化不完全反应的患者，多数预后良好，即使未采取任何治疗，血清Tg水平也会出现下降，建议定期监测血清Tg及TgAb水平，若血清Tg或TgAb出现逐渐升高，其复发风险亦会随之升高，故应考虑增加随访频率与强度，必要时进行其他相关检查及给予可能的额外治疗。对治疗有不确定反应的患者，预后介于良好反应和生化不完全反应患者之间。故TSH抑制治疗目标可略放宽(抑制目标可考虑正常下限－1.0mU/L左右)，并进行以颈部高分辨率彩超为主的影像学监测和以血清Tg、TgAb为主的生化学监测。依据随访的结果可重新分类为良好反应、生化或结构不完全反应，采取相应的措施应对。对治疗有结构不完全反应者，病情往往比较复杂，处理起来也很棘手，建议多学科合作诊治。依据患者个体化情况，权衡利弊，最终决定是否再手术，或是行外照射、RAI或靶向药物等治疗，亦或是 TSH抑制治疗(抑制目标＜0.1 mU/L)前提下继续观察［14，22］。

综上，动态风险评估是一种动态、进行性评估方式，可实时监测疾病转归，使患者术后管理更个体化、精准化，持续的动态风险评估有助于实时修订长期管理方案、调整随访周期和决策治疗方法，目前已被国内外大多学者接受。然而首次风险评估是一种静态单时点评估方式，在预测最终临床结局上具有局限性，可导致诊疗不足或过度，不利于患者术后长期随访管理。但首次风险评估是建立在AJCC/TNM分期风险分级和ATA肿瘤复发风险分层之上，是实施首次治疗方案的重要依据，也是术后动态风险分层的基石，直接影响治疗的成败。因此，在术后管理工作中应将两者紧密结合起来，科学化、个体化指导DTC风险分层，更好的提高患者的生活质量及无病生存期。