原发性肝癌中血清肿瘤标记物的研究进展

夏瑜，彭雁忠

（1.广州医科大学研究生院，广东广州 511436；2.北京大学深圳医院感染科，广东深圳 518036；3.中山大学附属第八医院肿瘤科，广东深圳 518033）

1 概述

原发性肝癌（primary liver cancer,PLC）是一种原发于肝脏的恶性肿瘤，分为肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma,HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌（HCC）占到85%-90%以上。HCC是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球位于第4位，全部HCC病例中超过40%发生在中国，其年发病率为137,000例[1]。在全世界，每年因HCC而死亡的人数几乎与发病数相同，这凸显了该侵袭性疾病的高病死率[1]。HCC中几乎70%的病例，是由潜在慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染所致。另还包括黄曲霉毒素的摄入、肝吸虫感染、水源污染、有机磷中毒、幽门螺旋杆菌的感染、饮酒、吸烟等以及自身遗传因素[2]，它的发生是经过多途径、多步骤、多因素长期相互作用而形成的。HCC早期症状，除与慢性肝病相关的症状外，通常表现不明显。若代偿性肝硬化的患者出现失代偿表现时，如腹水、脑病、黄疸或静脉曲张破裂出血，则应增加对HCC的怀疑。当患者出现以上明显症状时，往往已是中晚期，导致很多患者错过最佳的治疗时期，预后差，死亡率高。因此，早诊断，早治疗，可提高患者的生存率及生活质量，寻找早期诊断的方法就显得尤为重要。

2 诊断方法

肝组织穿刺活检仍是原发性肝癌诊断的金标准，但此方法是有创的，且存在局限性和风险性，活检的风险主要包括出血和肿瘤沿针道扩散。因此，肝穿刺活检，虽诊断准确率最高，亦不能为大多数患者所接受。目前临床上对早期肝癌的诊断，主要依靠慢性肝病的病史、影像学检查和血清学检测等。CT/MRI或其他更为灵敏的影像学检查，由于早期肝癌的影像学检查不典型，且存在条件及经济限制，这些因素，都限制了影像学检查在临床上的使用[3]。

近年来，出现了许多新的诊断原发性肝癌的血清标志物，血清标本采集方便，检验过程操作简单、快速，费用低；而影像学及临床症状要比血清标志物在人体内的变化晚数月到半年以上的时间。因此，血清标记物为肝癌的早期诊断提供了更多的参考指标。现就肿瘤标志物（PIVKAII、AFP、微小RNA等）及其对肝癌的早期诊断的研究进展作一综述。

3 血清肿瘤标记物

3.1 甲胎蛋白AFP HCC最常用的标志物是血清AFP浓度。AFP是一种糖蛋白，正常情况下在妊娠期由胎儿肝脏和卵黄囊产生，HCC通常AFP浓度是升高的，另AFP升高的原因可见于妊娠期、性腺来源，包括生殖细胞和非生殖细胞的肿瘤和多种其他恶性肿瘤，其中胃癌最常见[4]。一般认为，对于高风险患者，血清AFP超过500 μg/L（大多数实验室正常值为10 μg/L-20 μg/L）对HCC具有诊断性[5]。然而，在接受筛查的患者中，HCC常在AFP处于更低水平时被诊断出。并非所有的肿瘤均分泌AFP，多达40%的小HCC患者，其血清AFP浓度在正常范围内[6]。一项研究纳入了357例有丙型肝炎但无HCC的患者，23%的患者AFP大于10.0 μg/L[7]。AFP持续升高的肝硬化患者发展为HCC的风险高于AFP值波动或处于正常水平的患者（一项报告显示，风险分别为29%、13%和2.4%）[8]。血清AFP诊断HCC的敏感性、特异性和预测值取决于研究人群的特征、确诊所选择的临界值和用于确诊的金标准。

3.2 脱-γ-羧基凝血酶原［也称为“维生素K缺乏或拮抗产生的凝血酶原II（prothrombin produced by vitamin K absence or antagonism II,PIVKAII）］ PIVKAII是一种异常凝血酶原，于1984年被发现的一种新的HCC肿瘤标志物。正常情况下，肝细胞内合成的凝血酶原为无活性前体，经维生素K作为辅助因子，谷氨酸γ羧化为活性形式。当肝细胞发生癌变时，γ-羧化障碍，合成了含γ-羧基谷氨酸较正常为少的异常凝血酶原。PIVKII对HCC的特异性可达92%[9]。一项纳入76例HCC患者的病例系列研究显示，69例患者出现PIVKAII水平升高，平均血清浓度为900 μg/L；而在慢性活动性肝炎患者、转移性肝癌患者和正常受试者中，PIVKAII平均值明显更低（分别为10 μg/L、42 μg/L和不能检测到），PIVKAII在HCC的诊断方面显示出良好的前景[10]。

3.3 微小RNA 有学者也将血浆miRNA表达作为HCC的一种可能标志物进行了研究[11]。一项研究检测了934例参与者，包括健康受试者、HBV患者、肝硬化患者和HBV相关HCC患者[12]。不管HCC分期如何，包含miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a和miR-801在内的一组miRNA准确识别出了HCC患者［对于验证集，曲线下面积（area under curve,AUC）为0.89，敏感性为82%，特异性为84%］。该组miRNA同样准确区分了HCC患者与健康受试者、慢性HBV患者或肝硬化患者。

3.4 其他 已研究过的其他HCC血清标志物包括：肿瘤相关的γ-谷氨酰转肽酶同工酶[13]、尿转化生长因子-β-1[14]、循环细胞间黏附分子-1的血清水平[13]、血清α-L-岩藻糖苷酶的活性[14]等。已显示出良好前景的部分标志物包括：磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70（heat shock protein 70,HSP-70）和谷氨酰胺合成酶[15-17]。

4 结语和展望

肝癌是死亡率非常高的恶性肿瘤，而肝癌早期的诊断比较困难，肝癌患者往往错过了最佳的治疗时期。如何以更简单、准确的方法预测肝癌的发生、发展，从而提高肝癌的早期诊断水平，是目前临床研究的热点话题。随着科技的不断进步，新的肿瘤标记物不断被发现，如何筛选出有更高灵敏度和特异度的肿瘤标记物，单独或联合应用对不同人群有怎样不同的检测意义，需进一步扩大样本量，进行深入研究，以期指导临床。