纳米药物载体在医药领域应用的研究进展

梁静茹，权维燕，李思东，叶晓君

(广东海洋大学 化学与环境学院，广东 湛江 524088)

纳米药物载体是指粒径在10～1000 nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成[1-2]。由于其粒径比毛细血管通路远远要小，且具有降低药物毒副作用、提高药物稳定性、缓释控释药物和药物靶向释放等优点，纳米药物载体在医药领域的应用极为广泛。如今，药物载体系统已经被运用于多种给药途径，经临床研究发现，其不仅适用于注射，而且可以用于口服和透皮吸收系统，这体现了纳米药物载体多样化的利用途径和对于提高药物利用度的有效性、可行性[3]。这使得纳米药物载体深受科学家的青睐，并成为近年来研究的热点之一。本文简述了纳米药物载体的结构性能与优缺点及其在医药领域的应用研究进展。

1 纳米药物载体

1.1 纳米脂质体

脂质体(Liposome)或称类脂小球、液晶微囊，是单层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成，类似细胞膜的微球体，其主要成分为磷脂和胆固醇[4-5]。脂质体具有类似于细胞膜的结构--构成双分子层的类脂亲水性的头部形成膜的内表面，而亲脂性的尾部则处于膜的中间。正是脂质体的这种类膜结构，便于将药物分子包入脂质体内部、插入类脂双分子层或吸附连接在脂质体的表面[6]，从而具备装载各种亲水性、疏水性和两亲性物质的良好性能。纳米脂质体具有如下的特点： ①对所载药物有宽泛的重应性，水溶性药物载入内水相，脂溶性药物溶于脂膜内，两亲性药物可插于脂膜上；②使药物具有靶向作用，静脉注射给予载药脂质体时，能选择性地富集作用于单核吞噬细胞系统，70%～89%集中于肝、脾； ③有助于克服多药耐药性；④提高药物稳定性，药物被包裹在脂质体中，得到了脂质体的保护，增加了药物在体内的稳定性的同时，也便于药物的缓慢释放；⑤纳米脂质体进入体内可被生物降解，免疫原性小、生物利用度好等[7-11]。虽然纳米脂质体有上述的诸多优点，但脂质体仍存在以下缺点亟需解决。如：不稳定，易水解，在水解过程中易受pH值、温度、表面电荷、类脂组成等影响，且易发生自动氧化，导致膜的流动性降低、药物渗流，聚集沉淀后产生毒性。另外，纳米脂质体也易渗漏，渗漏的原因与脂质体粒径、所载药物性质和生物学稳定性(如血清成分，MPS的吞噬作用)相关，这在很大程度上限制其作为药物载体的应用[12-13]。

1.2 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)又称固体脂质体，是一种在室温下为固态的脂质或类脂。它以天然的或人工合成的固体脂质(如饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等)为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～1000 nm的固体脂质粒子，并应用于给药体系[14-16]。由于SLN在室温下通常呈固态，并具有良好的生理相容性、高沸点等特性，因此SLN既具有较好的物理稳定性、药物泄漏慢的优势，又兼具了脂质体、乳剂的低毒性、能大规模生产及良好的靶向性等的优点，是一种极具发展前景的新型给药系统的载体。SLN主要适合于亲脂性药物，亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN[17-18]。但载药量低一直是限制SLN广泛应用的一个难题。目前为止，SLN的载药量一般仅为1%～5%。且SLN在贮存过程中，晶格的改变，会降低其容纳药物分子的能力，不利于对药物分子的递送[19]。

1.3 纳米囊和纳米球

纳米囊(Nanocapsule)与纳米球(Anonspheer)均是以高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径在10～100 nm范围内[20]。纳米囊(Nanocapsule)属药库膜壳型，纳米球(Anonspheer)属基质骨架型，主要由聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成，可用于包裹亲水性药物，也可用于包裹疏水性药物。根据材料性能的不同，其适合于不同给药途径的靶向作用与肌肉或皮下注射的缓控释作用[7]。纳米囊具有一定的生物组织靶向性，兼拥有微囊和纳米粒子的优点，这使得它能够保护物质免受外界环境的影响，将不可混合的化合物隔离，使不同类的材料能良好地亲和；且作为药物释放体系时，还可以控制内部包裹药物的释放[21]。同时，其还具有良好的生物相容性、超细粒径、合理的体内分布等优点[22]。纳米囊与纳米球虽然是一种极具开发潜力的新型药物载体，然而，也存在诸多问题需要解决，如运用微囊纳米运送药物，其包封率与载药量仍需提高，且对缓释系统内药物的不同释放程度和速度的研究不充分，致使其达不到对某些疾病预防和治疗的目的[23-24]。另外纳米囊和纳米球的单分散性不好，制备过程中使用有机溶剂可能带来毒性。

1.4 聚合物胶束

胶束(Micelle)亦称胶团，指在溶液中由若干溶质分子或离子缔合形成的肉眼不可见、以疏水基团为内核、亲水基团为外壳的分子有序聚集体，是过量的表面活性剂在水中自组装形成的胶体溶液[25-26]。而聚合物胶束(Polymericmicelles，PMs)是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装壳-核结构[27]。与小分子表面活性剂相似，在水中此类聚合物分子在低浓度时独立存在；当浓度增加至一定值后，在疏水作用、静电作用、范德华力、氢键等分子间作用力下，疏水区相互吸引，缔结在一起，形成球状胶束[28]。开始大量形成胶束时的聚合物浓度为临界胶束浓度(Critical micelle concentration，CMC)[29]，当聚合物浓度大于CMC时，便可形成聚合物胶束。聚合物胶束包载难溶性药物具有显著的增溶效果，且可有效避免循环系统中药物过多的释放；主动配体的修饰作用将药物定向运输至病变部位，使得毒副作用明显降低；聚合物胶束还具有性质稳定、生物相容性好、制备方法简单等特点[30-31]。共聚物胶束在很多领域都有潜在价值，但亟待解决的问题也较多。如在合成方面，共聚物的纯度和分子量分布范围等限制了其在药学方面的应用；共聚物胶束在体内有一定的溶血性，且聚合物的降解时间长，释放药物后会在体内蓄积；所包裹的蛋白类药物在发挥疗效前有失活的潜在可能；胶束的理化性质和表面修饰对体内靶向性有一定影响等[32]。

1.5 磁性纳米颗粒

载药磁性纳米颗粒是指将药物包裹于磁性纳米颗粒内，其外壳由过渡金属元素，如铁、钻、镶等形成的纳米级单质、合金、氧化物或氮化物等组成[33]。在足够强的外加磁场作用下，载药磁性纳米颗粒定向移动、定向浓集至病灶部位，从而达到提高疗效、降低毒副作用的效果[34]。然而，磁性纳米颗粒的制备、性能、稳定性、生物相容性、表面的功能化和配体的键合效率等方面仍有待改进和提升，以满足更多生物体的需要和不同领域的应用要求[35]。就好比制备磁性纳米颗粒的方法仍有所欠缺，如：粉碎技术的工艺比较成熟，但生产的周期漫长、成本昂贵，难以控制粒度的分散；共沉淀法制备难以控制粒度，在现代精细医学和化工领域等还难以得到重视；微乳法和溶剂热法制备纳米材料，产物后期处理困难[35-36]。

2 纳米药物载体在医药领域的应用

2.1 纳米脂质体

即使纳米脂质体存在易水解，易渗漏等问题，但却没有影响其在医药领域的应用价值。为研究胰岛素柔性脂质体对正常小鼠的降糖效果，郭健新等[37]将制备好的胰岛素柔性脂质体非封闭性涂布于小鼠皮肤，与胰岛素普通脂质体、胰岛素溶液相比较。结果表明：胰岛素柔性脂质体在1 h内降糖百分为(21.42±10.19)%，5 h时达到(61.48±8.97)%，维持降糖时间可长达18 h。在制备出水溶性较好的纳米脂质体槲皮素后，张洋[38]将其应用于肝损伤模型动物，发现其不仅拥有良好的肝靶向性和脾靶向性，而且具备一定的药物缓释性。利用金纳米笼与脂质体，房杰[39]制备了一种基于两种材料的纳米复合药物载体，将其用在生物体进行实验时，细胞内载体粒子能够进行pH和光照触发释药，且表面修饰了转铁蛋白之后也能够特异性的识别肿瘤细胞，增加了细胞吞噬率。为了探索由透明质酸修饰的新藤黄酸脂质体在大鼠体内的药动学过程及肝靶向性，施晓艳等[40]将其结果与新藤黄酸溶液和新藤黄酸脂质体的结果比较，发现由透明质酸修饰的新藤黄酸脂质体具有优异的药物代谢动力学过程，对肝脏具有特异的靶向性。作为一种化学稳定的纳米载体，含一氧化氮供体的脂质体(NO-LP)在给药后1 h内显示肿瘤的聚集增强，并在整个观察过程中(直到48 h)持续增强，且有人还证实NO-LP的增强对肿瘤组织具有特异性[41]。在合成了金纳米壳包覆湿内酯脂质体(AUNS-win-LIP)的抗肿瘤给药系统后，张旭武等[42]发现在808 nm激光照射下，AUNS-Rip对143B肿瘤细胞的抑制率高达95.73%，且对S180荷瘤小鼠的体内抗肿瘤研究也显示出良好的抑瘤效果。

2.2 固体脂质纳米粒

通过测定小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等酶的活性以及丙二醛(MDA)的含量，以得知雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒(TP)对小鼠肝脏的毒副作用，梅之南等人[43]发现TP能降低雷公藤内酯醇对肝脏的毒性。为延长局部麻醉药的作用时间，冷福建[44]以制备的载利多卡因的固体脂质纳米粒，来研究利多卡因固体脂质纳米粒的体外药物释放行为和大鼠体内药效学。结果表明，固体脂质纳米粒作为局部麻醉药利多卡因的缓释载药系统，具有良好的生物相容性，并可有效降低局部麻醉药在体内外对神经组织的毒性效应。在制备出可以负载伊维菌素固体脂质纳米粒后，豆丹丹[45]利用动态透析技术考察其体外释药行为。结果显示，48 h内伊维菌素固体脂质纳米粒累积释放百分率达到(56.95±0.38)%，与伊维菌素原料药(89.51±1.27)%相比缓释效果良好；与市售伊维菌素透皮剂对比，24 h内伊维菌素固体脂质纳米粒累积透过率显著增加(P<0.05，n=3)。李楠等[46]发现与姜黄素(Cur)原料药比较，姜黄素固体脂质纳米粒(Cur-SLN)和姜黄素固体脂质纳米粒干粉吸入剂(Cur-SLN-DPI)均具有缓释作用，且与其余2种释放介质相比，Cur-SLN-DPI的缓释更平稳，对小鼠无明显急性毒性，对于改善哮喘模型小鼠的气管炎症反应和肺部淤血程度均有一定效果。为探讨洋甘菊油(CM)治疗效果的改善，A. Gad等人[47]将CM包裹在固体脂质纳米粒(SLN)中，对CM-SLN进行体外实验。结果表明，CM在SLN中的包封对11例创面愈合均有明显的促进作用。

2.3 纳米囊和纳米球

以羟基喜树碱为模型药物，洪伟勇等人[48]制备的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯纳米囊泡能显著延长药物的体外释药时间和体内半衰期，提升了羟基喜树碱的稳定性、水溶性。经采用动态透析技术研究齐墩果酸纳米囊的体外释药性能后，黄义等人[49]得出以下结论：齐墩果酸纳米囊的释放曲线符合Weibull方程，t1/2约为20 h，是齐墩果酸原料药的6.7倍，这说明齐墩果酸纳米囊具有良好的缓释作用。陈晓琦等人[50]发现，冬凌草固体脂质体纳米粒可能通过利用Wnt/β-catenin信号通路来达到抑制人食管癌Eca-109细胞增殖和促进细胞凋亡的效果。张辉等人[51]成功构建了视黄醇偶联并荷载喜树碱的中空介孔二氧化硅纳米药物运输系统，并利用VA偶联并荷载喜树碱的中空介孔二氧化硅纳米球，其不仅拥有对肝星状细胞良好的主动靶向性，还具备良好的pH响应控释功能。在室温嵌段共聚物存在下，以CaCl2和(NH4)2HPO4为原料，Wang等人[52]采用简单溶液法合成磷酸钙/嵌段共聚物杂化多孔纳米球。他们还发现，该杂化纳米球在模拟体液中表现出较高的布洛芬载药量和体外缓释行为。

2.4 聚合物胶束

许向阳等人[53]制备了多柔比星壳聚糖聚合物胶束，探究了其载药性能、靶向性与毒性。以多柔比星注射液为对照，他们对小鼠尾静脉注射多柔比星壳聚糖聚合物胶束和多柔比星注射液，注射剂量均为5 mg·kg-1。结果表明，多柔比星壳聚糖聚合物胶束具有良好的载药性能，具备一定的肝、脾靶向性，从而显著降低心脏和肾脏毒性。以合成的一系列亲水、疏水链段质量比例不同的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束为载药模具，杨卓理等人[54]将两性霉素B装载其中，制备了载药胶束。对其体外释放进行研究，结果如下：聚合物胶束的体外释放缓慢，符合一级动力学特征。王育才等人[55]的专利提供了一种由聚磷酸酯和聚ε-己内酯组成的二嵌段共聚物，其共聚物能实现体内长循环和肿瘤组织富集，可用于化疗药物的包载及其体内输送，并能有效抑制肿瘤的增长。在采用pH敏感聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚-β-氨基酯(PBAE)和非pH敏感聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(PELA)分别包载多西紫杉醇制成纳米胶束(PBAE-DTX，PELA-DTX)后，王亚杰等人[56]研究了两种胶束装载多西紫杉醇对小鼠Lewis肺癌细胞的活性影响。结果如下：不同多西紫杉醇制剂均能促进Lewis细胞的凋亡，而PBAE-DTX的促凋亡作用效果更好。Yao等人[57]用基质金属蛋白酶2(MMP2)敏感的自组装外排抑制剂(PEG2k-pp-PE)组装了13种肿瘤模型的胶束，并对它们体内外的作用进行了探究。结果表明，制备的胶束在体内可以特异有效地将负载的货物运送到肿瘤，在体外能使肿瘤对药物治疗有敏化作用。

2.5 磁性纳米颗粒

龚连生等人[58]探究了磁性阿霉素白蛋白纳米粒在大鼠移植性肝癌模型中的磁靶向性，他们发现在磁场的作用下，磁性阿霉素白蛋白纳米粒在大鼠移植性肝肿瘤中的聚集明显增强。杜益群等人[59]采用MTT试验评价了Fe3O4磁性纳米粒子的溶血作用；采用微核试验评价其有无致畸、致突变作用。结果显示，所制备的Fe3O4磁性纳米粒子无溶血作用、无致畸及致突变作用，这表明Fe3O4磁性纳米粒子具有优良的生物相容性。陈黎迪等人[60]制备了还原响应磁性纳米载药凝胶，并通过普鲁士蓝染色和激光共聚焦，观测到所制得的还原响应磁性纳米载药凝胶进入到细胞内部并在细胞核周围富集。在动物实验中，他们发现其能有效抑制癌细胞，且无明显的副作用。另外，有研究显示，柠檬酸连接的Fe3O4@PEG纳米粒子对阿霉素具有较好的修饰作用，是一种较为理想的阿霉素载药系统[61]。在利用姜黄素治疗癌症中，壳聚糖包覆磁性纳米颗粒也是一种较有效的方法[62]。

3 展望

近年来，随着高分子材料学的迅速发展，越来越多具有优良性能的纳米药物载体被发现与合成，并有望应用于疾病的治疗和诊断上。未来发展的趋势主要有： 使用合适的纳米药物载体包裹溶解性差但疗效好的活性成分，使其在抵达作用部位前保持活性、维持稳定，从而发挥疗效； 制备纳米药物载体与具有特异性的药物相结合，以得到具有靶向性和定量定时释药的纳米智能药物，从而解决癌症、心血管等重大疾病的诊断和治疗。