红酒成分对神经系统的影响研究进展

徐佳楠，皇甫洁，薛洁，江伟，栾春光，王德良,3*

1(新疆农业大学 食品科学与药学学院，新疆 乌鲁木齐，830052) 2(中国食品发酵工业研究院有限公司，北京，100015) 3(科技部国家酒类品质与安全国际联合研究中心，北京，100015)

随着社会的发展和生活水平的提高，消费者对物质质量要求日渐增长，酒精饮料逐渐成为人们餐桌助兴、消愁解闷的必需品。根据国家标准GB/T 17204—2008[1]，酒精饮料是指酒精体积分数在0.5%以上的饮料，包括啤酒、白酒、黄酒、葡萄酒、保健酒和果露酒6大类。其中，红酒市场在中国正处于高速发展期，红酒消费增长量处于世界前列。据中商产业研究院发布的《2017年中国葡萄酒行业市场前景研究报告》，中国红酒消耗量在2011～2015年期间升幅已达到54.25%，相当于增加100亿瓶，预计在2022年，中国红酒销售规模达到2 620亿元，且呈现出红酒消费市场的规模化和消费群体的年轻化的特点。红酒的品质，特别是在成分、生产过程、味道和舒适程度方面，因产品的差异而不同，但消费者对于红酒的钟爱却是有增无减。

红酒中的主要物质是水，约占70%～90%，其他物质成分有乙醇、糖、甘油、酸、单宁、酯、酚、维生素等，具有美容养颜、抗衰老的功效，且含有抗氧化成分(酚类化合物)，可防止动脉硬化和血小板凝结，保护并维持心脑血管系统的正常生理机能[2]。适量饮酒有益身体健康，但是无论哪种酒精饮料摄入过量都会造成头晕头痛、面红耳赤、恶心呕吐等症状。这与消费者过度饮用有关，也与酒体自身品质有关，例如，生产工艺控制不当，以及微生物异向发酵产生的香味成分之间量比不适。目前，关于酒精饮料中引发的头痛的物质成分尚不明确，有关红酒饮后不适感的研究也少之又少，面对消费者和市场的需求，需对其相关机制进行探究。

本文论述了国内外已发表的红酒对神经功能影响的研究，特别是针对红酒中引起头痛等不适感的物质成分进行详细介绍，并探讨其在头痛发病机制中的作用。以期从工艺控制角度为减弱过量饮用红酒导致的头痛等不适感提供新的调控途径，为提高红酒品质及饮用舒适度奠定基础。

1 红酒对神经功能的影响研究

红酒对神经功能的影响有2种效应，一种是正面的保护作用，已经在大多数文献中得到证实。

2012年，PASINETTI[3]发现葡萄制品中的膳食多酚对阿尔茨海默病(alzheimer′s disease, AD)具有保护作用，某些生物活性的葡萄源多酚可通过生成β-淀粉样多肽并组装成具有神经毒性的寡聚物来预防AD。研究结果显示，膳食多酚类物质通过调节多种疾病修饰方式(依赖于β-淀粉样多肽的机制)，为AD预防和治疗提供了多酚类化合物的发展动力。在2016年，BRAIDYT等[4]综述了红酒中的白藜芦醇在AD发病机制中的作用，发现白藜芦醇除了其强大的抗氧化和抗炎作用，还有助于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)的分解，并且有抗β-淀粉样肽神经毒性的作用，这是预防和减缓AD的关键步骤。DIAZ-CRUZ等[5]在2017年为探索红酒对多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)的病程影响，采用问卷调查的方式研究MS患者过去1年的自我饮酒管理，结果表明较高的红酒摄入量与MS患者神经功能障碍相关。同年，ESTEBAN-FERNANDEZ等人[6]研究了葡萄酒中的酚类和香气成分对神经炎症的保护作用的分子机制，指出葡萄酒中的人类代谢物和芳香化合物可有效地保护神经细胞免受亚硝化应激损伤。2018年，ROCHA-PARRA等学者[7]以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞为研究对象，研究了红酒对其生物学活性的影响。并利用神经元模型进行活性氧分析，证实了包膜红酒粉具有活性氧化还原特性，这可能有助于解释其抗6-羟基多巴胺引起的神经毒性的作用。

另一种是红酒的负面影响，主要体现在过量饮用后出现头晕、头痛等不适症状。目前就此方面的报道不多，为此着重论述一下目前已有的关于红酒组分与头痛等不适感之间的相关研究。

2 引起头痛等不适感的红酒组分

2.1 乙醇

乙醇，又称酒精，有刺激性和麻痹神经的作用，是头痛的诱因[8]。人体摄入酒精后，经血液循环，到达肝脏，大部分被分解为CO2、水和能量[9]，小部分继续随血液循环到达大脑。当血液中酒精浓度超过一定限度时，血流量增加和代谢速率减弱，导致乙醇在脑中不能及时代谢和排出，出现头痛或头晕症状。血液中的酒精也会使维生素B1含量降低，造成身体缺乏合成转酮酶的能力，从而损伤脑细胞[10]。

酒精饮料能引起2种类型的头痛，即“即时头痛”(在饮酒后3 h内发生的头痛)和“延迟头痛”(在血液酒精水平降低或消失后发生的头痛)，后者曾被称为“宿醉头痛”。由于少量饮酒也会引发头痛，所以酒精可能不是主要原因[11]。在一项双盲研究[12]中发现300 mL红葡萄酒会使测试者头痛，但相同酒精含量的伏特加却不会。PEATFIELD等[13-14]分别在2003、2008年的一项针对治疗偏头痛诊所里的477名连续患者的调查中发现，18.4%的人对酒精存在敏感性，11.8%的人对红酒存在敏感性，28%的人对啤酒存在敏感性。另外，2019年PRGOLIZZI等[15]发现饮用红酒会引发头痛，而其他形式的酒精饮料却没有，认为是红酒中的一些微量组分在其中起到重要作用。这些均说明红葡萄酒中除酒精以外还有其他物质会造成头痛。

2.2 生物胺

生物胺是一类低分子量，且具有生物活性的含氮化合物的总称。按其结构可分为3类：脂肪族(腐胺、尸胺等)；芳香族(酪胺、苯乙胺等)；杂环胺(组胺、色胺等)。葡萄酒中的生物胺可以由葡萄酒生产和储存过程中的各种微生物生成。通常，如果摄取低浓度的生物胺，它们可通过胺氧化酶或缀合在人体中快速解毒,胺氧化酶催化可产生醛、过氧化氢和氨[16]。然而，如果摄入过量的生物胺或者正常的分解代谢途径被抑制，则会引起恶心、头痛等过敏性反应，严重的可能会危及生命[17]。生物胺的存在可通过抑制其在人体中的正常代谢来促进组胺和酪胺的有害作用[18]，其毒性水平取决于个体对化合物的耐受性、总生物胺的浓度和乙醇的消耗。组胺和酪胺的毒性取决于使用单胺氧化酶(monoanine oxidase, MAO)和二胺氧化酶(dianin oxidase, DAO)的分解代谢途径的有效性[19]。

组胺是生物活性最高的胺类物质之一，在人体中含量低，参与关键功能，例如过敏反应、神经传递和血管通透性[20]。组胺可使外周血管、毛细血管和动脉扩张，造成低血压、潮红和头痛等症状，还会促进肠道平滑肌收缩，导致腹部痉挛、腹泻和呕吐等症状。它是通过DAO在体内代谢，DAO缺乏会使其降解不彻底从而引发头痛[21]。葡萄酒中可能存在的生物胺，如酪胺、腐胺和尸胺也可抑制组胺的新陈代谢。这些胺通过竞争胃肠道中的结合位点，或通过调节饱和单胺、二胺氧化酶的活性来干扰组胺的分解代谢[22]。

组胺不耐受被定义为体内积累的组胺与机体降解组胺量的能力之间的不平衡。在一项对45名不耐受某些食物或葡萄酒和患有慢性头痛患者的研究中，实施了无组胺饮食。在饮食4周时，73%患者头痛症状显著改善(P<0.01)，包括食物不耐受性、头痛频率降低、头痛持续时间缩短和疼痛强度减弱等；但27%的患者没有变化[19]。当重新引入富含组胺的食物时，原始症状再次出现。静脉注射组胺(0.16～0.66 μg·kg-1·min-1，持续20 min)会引起头痛患者(包括偏头痛和紧张性头痛)发生1～12 h(平均5 h)头痛，但非头痛患者不会[23]。另外有学者发现，偏头痛患者和正常人体内的血浆DAO水平相似[15]。综上，组胺可能只对某些类型的头痛患者有影响。

酪胺是一种由氨基酸衍生的酚类单胺，在体内作为儿茶酚胺释放剂起作用。它在某些食物中天然存在，例如葡萄酒，巧克力和陈年奶酪，并且由几种酶代谢，特别是MAO。在患有饮食诱因的偏头痛患者中，酪胺会影响血压水平，导致头痛，但在正常人群中没有发现[24]。

2.3 酚类

酚类是具有与苯环连接的羟基类化合物，分为黄酮类(抗氧化剂)和非黄酮类，前者包括花青素和单宁，是葡萄酒的色泽和口感的主要贡献物质；而非黄酮类包括白藜芦醇和苯甲酸等酚酸类化合物[25-27]。其主要分布于葡萄的果皮和种子，具有抗氧化、抗衰老，同时还具有一些抵御肥胖、心脏病、癌症等疾病的作用。多酚进入体内后，少量被十二指肠直接吸收，其余部分进入大肠，由肠道菌群代谢降解成酚酸类物质，酚酸再由肠道吸收或与胃肠道表面的受体结合发挥作用。

近年来，有报道称酚类与红酒引起的头痛有关[28]。酚类是酚磺基转移酶(phnol sulfotransferase, PST)的底物，PST以PST-M(使酪胺和多巴胺等酚类单胺失活)和PST-P(降解苯酚和对甲酚)的形式存在。黄酮类化合物对PST-P结合的抑制可导致循环中游离酚的积累，从而产生毒性作用[29]。红葡萄酒提取物含有大量能够有效抑制PST的黄酮类化合物，与白葡萄酒相比，红葡萄酒的黄酮含量是它的50倍。一项体外研究结果表明，红葡萄酒对PST-P的抑制作用比以前认为的更明显，即便是脱醇红葡萄酒对PST-P的抑制也是常规红葡萄酒的1/2 000，其抑制硫酸化的效果可达50%。红葡萄酒对PST-P的抑制作用还可通过检测饮用红葡萄酒、白葡萄酒以及啤酒的被试者的尿液中的对甲酚含量来表征[30]。由此推测红葡萄酒中的多酚是导致偏头痛的原因。

单宁是许多食物(水果，蔬菜，咖啡，茶，核桃等)中的酚类代谢物，具有良好的生物学特性，如抗氧化、抗菌和抗病毒等[31]。主要存在于葡萄的皮和种子，白葡萄由于酿酒过程中会去皮去籽，单宁含量较少，但红葡萄酒在酿造过程中通常会带皮带籽发酵，因而含有大量单宁。这种物质被人体吸收后会引起血管扩张，血压降低。单宁一直被怀疑是导致偏头痛的引发因素，但是，已经在与头痛无关的其他饮料(例如红茶)中鉴定出单宁，且不是单宁含量越高的红葡萄酒更容易诱发头痛，所以单宁是否影响头痛和具体机制还需进一步研究。

2.4 亚硫酸盐

亚硫酸盐在许多食品中被用作防腐剂，并且经常用于葡萄酒中以停止发酵。在人体内被亚硫酸盐氧化酶氧化成无毒的硫酸盐，通过尿液排出体外。长期摄入过量的亚硫酸盐会造成呼吸困难、呕吐等症状，还可能会破坏维生素B1，影响生长发育。由于许多含有亚硫酸盐(干果，酱油等)的食物并未引起头痛，因此亚硫酸盐假说作为饮用红酒头痛的原因已被淡化。此外，白葡萄酒比红葡萄酒含有更多的亚硫酸盐，但白葡萄酒与头痛的关系较少[32-33]。有学者认为亚硫酸盐会间接导致红酒饮后头痛，因为它有助于葡萄酒中组胺的释放，从而导致组胺敏感患者的头痛[30]。

3 神经递质在诱发头痛中的分子机制

3.1 一氧化氮

血管扩张与头痛相关，尤其是偏头痛。葡萄酒和其他葡萄产品具有血管舒张活性，是由一氧化氮介导产生的[34]。不含酒精的葡萄皮提取物与葡萄酒具有同样的血管舒张作用[35]，因为脱醇红酒能增加内皮细胞释放一氧化氮[36]。体内研究发现含有酒精的红葡萄酒会导致动脉扩张[37]，葡萄酒的血管舒张作用部分归因于其酒精含量，还可能因为级联效应。红葡萄酒中的组胺导致一氧化氮从内皮释放，反过来导致血管扩张，从而导致头痛。一些研究也表示，偏头痛与降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，一种强效血管舒张剂的释放有关[38]。

3.2 5-羟色胺

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)，也称为血清素，由色氨酸衍生。色氨酸在色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylas, TPH)作用下形成5-羟色氨酸，又经过脱羧酶成为5-HT。TPH酶有2种同工型，即TPH1和TPH2，后者仅位于大脑中。表达TPH2的神经元涉及几个高度复杂的功能，包括处理皮质信息、疼痛、情绪、压力和睡眠[39]。MAO能降解体内5- HT，但5-HT可通过储存在大脑的突触囊泡中而免于被酶促降解。当5-HT神经元去极化时，释放出的5-HT被代谢成5-羟基吲哚乙酸，或被5-羟色胺转运蛋白重新捕获。5-HT的神经传递系统既复杂又受到严格调节，其中5-HT途径的遗传变异可能影响个体对偏头痛的易感性程度[40]。

早在1959年就有学者将体内过量的5-HT列为引发偏头痛的诱因[41]。在偏头痛发作期间，患者体内血清5-HT表达减少，血管壁扩张导致头痛。在偏头痛患者中，观察到5-HT代谢变化和5-HT介导的信号变化导致的偏头痛可能是神经化学失衡的结果，其主要特征是5-HT分布低。已经证明低5-HT状态有助于激活三叉神经损伤途径[40]。所以，偏头痛可能是5-HT水平低或是5-HT系统失调的症状。

循环的5-HT被血小板吸收，在凝血过程中释放，用于调节止血过程[42]。许多类型的红葡萄酒能够使血小板释放5-HT，似乎与2个分子量在500 Da以上的黄酮类化合物有关[43]。红葡萄酒还通过其多酚组分及5-HT受体的活性，抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取[44]。通常，5-HT与5-HT1受体结合，但红葡萄酒比白葡萄酒更抑制这种结合活性。曾有学者提出，血小板释放5-HT时，会直接或间接地刺激5-HT2受体，这反过来又会通过5-HT信号诱导头痛。还有人认为硬脑膜肥大细胞在释放5-HT、前列腺素I和组蛋白时会引起头痛[45]。

3.3 多巴胺

多巴胺是在多巴胺能神经末梢以酪氨酸为起始原料，并通过一系列反应合成的一种天然的儿茶酚胺类物质。具有2个主要的受体家族——D1受体(D1和D5受体)和D2受体(D2、D3和D4受体)，主要分布于哺乳动物的中脑黑质、纹状体和脊髓[46]。从广义上讲，多巴胺有介导中枢神经系统和周围神经系统的生理功能，其过量可诱发偏头痛，但涉及的确切机制尚不清楚[47]。通常，偏头痛患者的PST-M较低，PST-M可以使多巴胺和5-HT失活，这使得偏头痛患者的多巴胺和5-HT水平较高。偏头痛的症状包括不停打哈欠、身体疲劳、注意力不集中、恶心、呕吐、颈部僵硬和胃肠不适等，这些可能是由多巴胺过量表达驱使的。D2受体阻滞可以防止这些症状出现，而D2受体激动剂可以诱发偏头痛[48]。多巴胺D2拮抗剂在偏头痛的急诊治疗中的有效性表明，降低多巴胺含量可以缓解偏头痛[49-50]。偏头痛与中枢多巴胺能通路的过度活化有关[51]，但多巴胺与偏头痛病理生理学的关系是复杂的，尚未得到很好的研究。

4 总结与展望

酒精饮料虽有益身体健康，但饮用要适度。就红酒而言，即使有神经功能的保护作用，饮用过量也会出现头晕、头痛等不适感。原因有很多种，例如乙醇的麻醉作用、乙醛的脑缺氧、或是由多巴胺水平的异常敏感性变化、还可能是红酒中的酚类对磺基转移酶的抑制作用、以及一氧化氮或组胺引起的血管扩张。红酒中单宁和酚类黄酮成分与酒精具有协同作用，可能关联到单胺的代谢水平以及引起5-HT上升水平。此外，亚硫酸盐，酪胺也可能具有一定影响。但是，具体是哪种物质成分以及其摄入量可以引起明显的不适感，尚未明确。文章对红酒中可能给人们带来饮后不适的物质进行了总结，期望为后续研究提供切入点，更加清晰的阐明红酒饮后不适的具体机制。

随着世界的多元化、国际化，各个国家的物质文化得以交流，酒精饮料也得到发展，其品种与品质都大幅上升。但饮料酒给人们带来的不利影响不得不加以重视，目前与红酒有关的酒体成分带来的不适研究尚少。因此，通过红酒成分在神经功能方面的研究，为优化生产技术和提升红酒品质提供新的途径或手段，具有重要的理论和应用价值。同时，对红酒品质的不断探索和研究，也为中国红酒市场在国际上的稳定快速发展奠定基础。