低分子肝素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产患者的临床效果观察

李李 莫丽芳 尹航

不明原因复发性流产在临床上常见, 病因复杂, 免疫功能异常、生殖道解剖异常、染色体异常、内分泌紊乱、血栓前状态、生殖道感染及环境影响等均为疾病病因。分析发现,凝血系统紊乱、纤溶系统紊乱可导致孕妇胎盘组织内大量血栓形成, 纤维蛋白沉积［1］, 诱发反复流产, 需给予患者临床重视。此次研究中选取了150例患者, 分析了在不明原因复发性流产患者治疗中采用低分子肝素联合阿司匹林的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2016年7月1日～2018年8月30日诊治的150例不明原因复发性流产患者作为研究对象,根据治疗方法不同分为实验组(70例)和对照组(80例)。实验组患者年龄24～39岁, 中位年龄29.6岁；自然流产次数2～8次, 中位自然流产次数3.5次。对照组患者年龄25～40岁,中位年龄30.2岁；自然流产次数3～7次, 中位自然流产次数3.4次。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。患者均知情同意。

1.2 方法 两组患者具实施200 mg/d维生素C、4 μg/d叶酸、100 mg/d维生素E常规治疗。在此基础上, 对照组患者采用阿司匹林治疗, 75 mg/d, 口服, 连续用药30 d；实验组患者采用低分子肝素联合阿司匹林治疗, 皮下注射低分子肝素4000 IU/d, 口服阿司匹林75 mg/d, 连续用药30 d。

两组患者均实施复查, 停药标准：胎儿生长发育良好、黄体酮水平及凝血纤溶指标检查均正常、血清人绒毛膜促性腺激素水平每隔2 d进行翻倍升高、B超检查结果为胎儿生长发育符合孕周。停药后, 需密切监护患者并定期检查, 对胎儿生长发育情况进行准确评估［2］, 若异常, 则需要重新给药。

1.3 观察指标 比较两组患者妊娠成功、母婴不良结局［流产、妊娠高血压综合征(妊高症)及死胎］、产科并发症(过敏、骨质疏松、血小板减少)发生情况及治疗前后凝血相关指标(血小板、纤维蛋白原、APTT、t-P A、PAI-I)。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者妊娠成功、母婴不良结局、产科并发症发生情况比较 实验组患者妊娠成功率98.57%高于对照组的87.50%, 母婴不良结局发生率2.86%、产科并发症发生率2.86%均低于对照组的12.50%、12.50%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表 1。

表1 两组患者妊娠成功、母婴不良结局、产科并发症发生情况比较［n(%)］

2.2 两组患者治疗前后凝血相关指标比较 治疗前, 两组患者血小板、纤维蛋白原、APTT、t-P A、PAI-I比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组患者血小板、纤维蛋白原、APTT、t-P A比较差异无统计学意义(P＞0.05)；实验组患者PAI-I明显低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血相关指标比较( ±s)

表2 两组患者治疗前后凝血相关指标比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 血小板(×109/L) 纤维蛋白原(g/L) APTT(s)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 70 187.02±62.15185.33±56.33 2.74±0.93 2.64±0.66 31.88±4.36 31.26±4.45对照组 80 190.92±63.25191.61±78.52 2.85±0.85 2.76±0.93 32.15±3.45 32.03±0.26 t 0.3798 0.5556 0.7567 0.8993 0.4229 1.5454 P>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05组别 例数 t-P A(I U/ml) PAI-I(A U/ml)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 70 0.41±0.15 0.51±0.22 1.05±0.26 0.56±0.23a对照组 80 0.39±0.17 0.47±0.24 1.11±0.22 1.28±0.35 t 0.7591 1.0585 1.5308 14.6601 P>0.05 >0.05 >0.05 <0.05

3 讨论

复发性流产在临床上难以治愈, 属于不育症的一种, 分析发现, 导致复发性流产的因素中包括免疫因素, 例如内分泌及代谢性疾病、染色体异常等, 染色体异常是主要影响因素, 包括数目异常及结构异常。现代免疫学认为, 人类胚胎形成过程属于半同种移植过程, 正常妊娠中, 为了对抗母体排斥, 促使胚胎继续生存, 母体可产生封闭抗体现象, 若缺乏封闭抗体, 胚胎可在母体中造成杀伤细胞攻击, 从而导致流产。

复发性流产在临床上治疗难度较大, 约1/3患者相关于免疫因素及血栓前状态, 可导致患者出现胎盘血管微血栓及胎盘血循环障碍［3］, 影响患者胎儿血供, 使胚胎缺氧及缺血,最终导致患者出现流产。

复发性流产密切相关血栓前状态, 血栓前状态不同, 具体作用环节不同, 最终可导致凝血功能异常升高, 纤溶功能异常降低, 形成高凝状态。血液高凝可改变子宫胎盘部位血流状态并导致局部组织形成微血栓, 促使胎盘纤维沉着及胎盘梗死灶形成, 诱发胎盘缺血及缺氧, 导致胚胎发育不良或者流产。

基于以上理论, 临床上对如何治疗不明原因复发性流产进行了大量研究, 提出了多种治疗方法。分析发现, 部分复发性流产患者存在脐带血管、底蜕膜及胎盘绒毛内血栓, 可导致胎儿死亡, 临床上十分重视凝血纤溶功能改变, 以期可有效治疗不明原因复发性流产。经过临床实践及研究, 发现给予不明原因复发性流产淋巴细胞主动免疫治疗可有效避免患者流产, 但是, 效果不够确切, 临床上提出了治疗患者的常规手段, 为患者实施维生素C、叶酸、维生素E治疗, 可在一定程度上降低患者复发性流产率。

分析发现, 给予不明原因复发性流产患者采用低分子肝素联合阿司匹林治疗的效果显著, 可促使患者妊娠成功率明显提高, 临床推广价值较高。阿司匹林抗血栓作用较强［4］,可对血小板聚集起到促进作用, 促进血栓素及前列环素平衡并减少凝血恶烷与前列环素比例, 使胎盘血流增加并促进胚胎植入及胚胎生长。低分子肝素存在抗凝作用［5］, 对补体活性起到抑制作用, 可抗炎及抵御侵袭, 改善患者胎盘微循环障碍, 对患者缺氧缺血情况起到明显改善作用, 促进胚胎正常生长发育［6］。另外, 低分子肝素不会产生致畸作用, 不会对胎儿出血产生影响。

不明原因复发性流产患者PAI-I水平升高相关于血栓性疾病, 存在基因多态性依赖关系, 在纤维蛋白酶溶解过程中,PAI-I可对t-PA起到抑制作用, t-PA可以有效防止血栓形成,对血管内血栓溶解起到重要促进作用, 因此, 可直接影响血浆促凝、抗凝功能状态的因素包括PAI-I及t-PA。分析发现,对不明原因复发性流产患者外周血PAI-I及t-PA变化进行密切监测［7-11］, 可有效指导抗凝治疗。基于此, 临床上可采用低分子肝素联合阿司匹林治疗有效控制不明原因复发性流产患者疾病进展。阿司匹林可有效预防微血栓形成, 低分子肝素可改善胚胎或者胎儿缺血缺氧状态, 影响滋养细胞发育能力及侵袭力。另外, 低分子肝素可促使血浆纤溶酶原激活剂浓度提高并对PAI-I分泌起到抑制作用［12-14］, 对血栓溶解起到抑制作用, 促使t-PA、尿激酶型纤溶酶原激活物作用明显加强, 有机结合内皮细胞表面肝素及其组分, 加强抗血栓作用。

本组研究结果显示：实验组患者妊娠成功率98.57%高于对照组的87.50%, 母婴不良结局发生率2.86%、产科并发症发生率2.86%均低于对照组的12.50%、12.50%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后, 两组患者血小板、纤维蛋白原、APTT、t-PA比较差异无统计学意义(P＞0.05)；实验组患者PAI-I明显低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。临床实践证实, 在不明原因复发性流产患者治疗中采用低分子肝素联合阿司匹林治疗具有可行性, 临床应用价值较高。

综上所述, 在不明原因复发性流产患者治疗中采用低分子肝素联合阿司匹林临床效果较为理想, 可明显提高患者妊娠成功率, 降低母婴不良结局、产科并发症发生率及PAI-I水平, 值得临床推荐。本组后续研究中, 需对不明原因复发性流产进行临床分析, 对低分子肝素联合阿司匹林治疗效果进行进一步验证, 延长样本选取时间, 增加样本选取数量,提升本组研究临床指导意义。