咪达唑仑鼻内给药治疗儿童癫痫持续状态的Meta分析

周光勇，许畅，于志华，周钟阳，汪恩焕

1 资料与方法

1.1文献筛选国内外期刊杂志发表的有关咪仑达唑经鼻给药对比地西泮经静脉或直肠给药治疗儿童SE的随机对照研究。排除标准：(1)急性发作不符合国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的关于癫痫持续状态定义以及Lowenstein等[6]的操作性定义；(2)非随机对照研究(RCT)；(3)非仅对比咪达唑仑与地西泮两种药物；(4)综述、会议文献、重复文献等以及数据不全的文献；(5)非儿童病人癫痫持续状态的治疗研究。

1.2研究对象SE儿童(≤15岁)病人，性别、家庭等背景不限。据干预措施分为观察组：咪达唑仑经鼻腔给药组，对照组：地西泮经静脉或直肠组。

1.3结局指标包括有效性指标：10 min内发作控制率、显效时间(到达急诊致发作控制间隔时间)；不良反应指标：呼吸抑制发生率。

1.4检索策略PubMed上以“Status Epilepticus[mesh]”“status epilepticus”、“seizure*”“midazolam”“diazepam”“child*”为检索词进行检索，Cochrane图书馆以相应的检索词检索，以“咪达唑仑”“地西泮”“癫痫持续状态”为检索词在万方数据库以及中国期刊全文数据库(CNKI)进行检索。检索时间为建库至2017年2月，并检索纳入文献的参考文献。

1.5文献筛选、数据提取以及质量评价按照纳入与排除标准，两名评价员分别查读检索所得文献的标题、摘要、全文内容，排除不符要求的文献，校对结果并讨论，存在争议时与由第三名评价员沟通讨论。对最终纳入的研究提取如下资料：(1)基本资料：标题、作者、杂志名称、发表日期等；(2)研究内容：包含研究对象的基本信息、总人数、试验组与对照组各组人数、各组干预方法、观察项目；(3)测量项目：10 min内发作控制率、显效时间以及呼吸抑制发生率。文献质量评价：采用Cochrane系统评价手册5.1版本对纳入文献进行质量评价。

1.6统计学方法初检出257篇文献(PubMed 145篇，Cochrane图书馆78篇，CNKI 28篇，万方 6篇)，根据以上标准筛选后，共有6篇RCT文献，465例病人纳入。采用RevMan5.3软件进行Meta分析。对研究资料行统计分析，计数资料以相对危险度(RR)为效应量，计量资料以加权均数差(WMD)为效应量,结果以各效应量及其95%可信区间(CI)表示，检验水准取α=0.05。纳入研究一般特征见表1。

2 结果

2.110min内SE发作控制率

2.1.1 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药比较 有4项随机对照研究，共232例患儿纳入，Meta分析显示:P=0.97，I2=0%，纳入研究无异质性，应用固定效应模型，合并结果示：RR值(95%CI)为：0.99(0.92,1.07),差异无统计学意义(P=0.88)，提示咪达唑仑经鼻腔给药的快速控制效果(10min内)与地西泮经静脉给药差异无统计学意义，见图1。

表1 纳入研究的一般特征

2.1.2 咪达唑仑经鼻给药与地西泮经直肠给药比较有2项随机对照研究，共233例患儿纳入，Meta分析显示：P=0.09，I2=66%，纳入研究有异质性，应用随机效应模型，合并结果示：RR值(95%CI)为：1.14(1.05,1.25)，差异有统计学意义(P=0.003)，提示咪达唑仑经鼻腔给药的快速控制效果(10 min内)较地西泮经直肠给药好，见图2。

2.2显效时间

2.2.1 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药比较 有4项随机对照研究，共232例患儿纳入，Meta分析显示:P=0.86，I2=0%，纳入研究无异质性，应用固定效应模型，合并结果示：WMD值(95%CI)为：0.72(0.19,1.25),差异有统计学意义(P=0.007)，提示咪达唑仑经鼻腔给药的显效时间较地西泮经静脉给药短，见图3。

2.2.2 咪达唑仑经鼻给药与地西泮经直肠给药比较 有2项随机对照研究，共233例患儿纳入，由于其中一项研究未给出具体标准差SD数值，最终仅一项研究纳入，Meta分析结果可靠性差，两者显效时间无法有效对比，故予以排除。

2.3呼吸抑制发生率

2.3.1 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药比较 有4项随机对照研究，共232例患儿纳入，Meta分析结果示：RR值(95%CI)为：0.29(0.01,6.69),差异无统计学意义(P=0.44)，提示咪达唑仑经鼻腔给药的不良反应发生率与地西泮经静脉给药差异无统计学意义，见图4。

图1 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药10 min内控制率的比较

图2 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经直肠给药10 min内控制率的比较

图3 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药显效时间的比较

图4 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经静脉给药呼吸抑制发生率的比较

图5 咪达唑仑经鼻腔给药与地西泮经直肠给药呼吸抑制发生率的比较

2.3.2 咪达唑仑经鼻给药与地西泮经直肠给药比较 有2项随机对照研究，共233例患儿纳入，合并结果示：RR值(95%CI)为：0.29(0.01,8.43)，差异无统计学意义(P=0.52)，提示咪达唑仑经鼻腔给药的不良反应发生率与地西泮经直肠给药差异无统计学意义，见图5。

3 讨论

随着研究与实践的深入，癫痫持续状态的定义也得到不断更新与完善，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将SE定义为:发作持续时间超过绝大多数该类病人，或再发频繁，发作间期的神经系统功能持续在基线水平以下[7]，2015年又对SE的定义进行了补充[8]，新定义中增加两个时间窗:t1：对持续发作进行干预的时间，t2：持续发作产生不可逆损害的时间。由于2015年定义仍没有给出具体时间窗，本文纳入文献中SE的判定符合ILAE提出的关于癫痫持续状态定义以及Lowenstein等的操作性定义。

SE可并发进展性的脑部与全身功能的损害，是临床上常见的危急重症之一，具有高死亡率与高致残率的特点。另一潜在的风险是，随着SE的频繁发作，其可能进展为难治性SE甚至超难治性SE，治疗更为棘手，效果也更不理想。SE治疗的首要目标是迅速控制发作，以便为后续支持与保护措施的实施。由于绝大多数的SE都早发于医院以外的地方，因而简便、安全而又有效的干预措施十分重要。

本研究建立在既往研究的基础之上，原始研究数据等对本研究可产生一定影响，不足之处：文献来源于不同国家，纳入研究原文中无患儿在人种方面的差异的相关数据，是否对研究结果产生影响尚不可知，另外教育环境、性别、年龄层次差异、发作类型、原发病因、医疗条件等均可能对结果产生一定程度影响；纳入文献数量有限，样本容量不够大，研究质量高低不一，甚至部分研究缺乏相关数据；以上均可能影响研究结果的论证强度。

综上所述，咪达唑仑经鼻给药疗效确切、操作方便、起效迅速，可成为院外患儿父母、监护人等急救SE便捷而又可靠的选择，为送往医疗机构进一步诊治赢得宝贵时间。