高通量血液透析联合前列地尔治疗慢性肾衰竭的临床效果

顾 晶, 张 辉

(长庆油田职工医院, 1. 心肾内科; 2. 血管内科, 陕西 西安, 710201)

慢性肾衰竭(CRF)是各类肾脏疾病发展的晚期阶段，尽管病情发展相对缓慢，但其肾小球硬化、肾间质纤维化等病变呈现出完全的不可逆性，患者因无法通过肾脏途径排除体内代谢毒素，而引发全身各系统功能损害，预后效果通常较差。肾移植术是治疗CRF最有效且彻底的治疗方案，但受到适宜供体极度匮乏、治疗费用高昂等因素制约，临床普及度较低，多数患者选择血液透析进行长期维持性治疗。经过多年技术改良研究，目前临床常用的透析方法包括高通量血液透析(HFHD)与血液透析滤过(HDF), 前者由于能借助高通量滤过、吸附与弥散作用有效清除血液内中大分子毒素[1], 因而更受医患双方青睐。尽管如此，不断延长HFHD治疗时间仍然无法逆转肾功能持续丢失，且可能因蛋白尿致营养不良与贫血，故而有必要结合药物治疗措施增强疗效。前列地尔属于天然的前列腺素类药物，在心血管疾病治疗领域，用于扩张血管、降低血液黏度及抗脂质过氧化等临床效果确切[2], 亦证实对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后对比剂引起的急性肾损伤(AKI)有较强防范作用[3]。本研究采用HFHD联合前列地尔方案治疗CRF, 取得一定成果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月—2018年3月于本院接受治疗的90例CRF患者为研究对象，按照随机数表分为联合组与对照组各45例。纳入标准: ① 符合CRF相关诊断标准者[4]; ② 年龄18～75岁; ③ 有HFHD治疗指征者; ④ 知晓研究内容，且同意纳入分组者。排除标准: ① 诊断为急性肾衰竭(ARF)、尿毒症期CRF或已采取肾移植术治疗者; ② 合并其他器官功能衰竭、心脑血管疾病、消化或造血系统功能异常、活动性感染、脱水、休克、结核、肿瘤等病症者; ③伴随内科疾病引起生命体征控制不良者; ④ 存在沟通、精神障碍或无法配合治疗者; ⑤ 对前列地尔及其他本研究涉及药品或器具有过敏反应者; ⑥妊娠期或哺乳期妇女。联合组中，男28例，女17例; 年龄35～67岁，平均(52.64±9.28)岁; 原发慢性肾小球肾炎20例，糖尿病肾病14例，高血压良性小动脉肾损害9例，其他2例; 病程6个月～7年，平均(3.84±2.17)年。对照组中，男27例，女18例; 年龄37～64岁，平均(53.91±8.75)岁; 原发慢性肾小球肾炎21例，糖尿病肾病13例，高血压良性小动脉肾损害8例，其他3例; 病程6个月～6年，平均(3.69±2.05)年。2组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者采取CRF基础治疗，主要包括纠正水电解质紊乱、酸碱平衡调节、心功能保护、利尿、抗感染、血脂与血糖调节等措施，嘱患者严格控制矿物质、脂类及富磷食物摄入量，适量摄取优质蛋白，并给予HFHD治疗, 1.3 m2面积的FX60聚砜膜透析器[超滤系数为40 mL/(h·mmHg)], 设置透析机血流速度为250～300 mL/min, 透析液流速控制在500 mL/min, 持续4～5 h/次，每周透析2次。联合组患者在上述基础上联合注射前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司，规格10 μg, 2 mL, 国药准字H10980024)10 μg/次，稀释于100 mL生理盐水中进行静脉滴注, 1次/d。2组均持续治疗2周后观察治疗效果。

1.3 观察指标

治疗前及治疗2周后，患者于清晨空腹状态采集肘静脉血液，低温下凝血30 min后，以3 000 转/min速度离心15 min, 提取上层血清存于-80 ℃冰箱, 6 h内解冻送检; 部分血清采用全自动生化分析仪及相关配套试剂，严格按照说明书操作测定白蛋白(ALB)、转铁蛋白(TRF)、血红蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、全段甲状旁腺素(iPTH)水平; 其余血清应用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-13(IL-13)、白细胞介素-18(IL-18)对应试剂盒，经由酶联免疫吸附试验(ELISA)测定其在血清中的浓度。采用彩色多普勒超声成像仪，凸阵探头放于腰背侧肾脏对应体表位置，二维灰阶模式明确肾长轴位置后固定探头，启动多普勒血流模式进行检测，读取肾动脉血管内径(VD)、平均血流速度(Vm)、阻力指数(RI), 左右两侧肾脏动脉血流参数取平均值后进行分析。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 营养状况

治疗2周后, 2组血清ALB、TRF、Hb水平均较治疗前显著提升，且联合组显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表1。

2.2 肾功能指标

治疗2周后, 2组血清BUN、SCr、iPTH水平均较治疗前显著下降，且联合组显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表1 2组治疗前后ALB、TRF、Hb水平比较 g/L

ALB: 白蛋白; TRF: 转铁蛋白; Hb: 血红蛋白。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组治疗前后BUN、SCr、iPTH水平比较

BUN: 尿素氮; SCr: 肌酐; iPTH: 全段甲状旁腺素。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 炎症因子水平

治疗2周后, 2组血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均较治疗前显著下降，且联合组显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组治疗前后TNF-α、IL-13、IL-18水平比较 ng/L

TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-13: 白细胞介素-13; IL-18: 白细胞介素-18。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 肾动脉血流动力学参数

治疗2周后, 2组肾动脉VD、Vm水平均较治疗前显著提升，且联合组显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05); 2组肾动脉RI均较治疗前显著下降，且联合组显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组治疗前后肾动脉VD、Vm、RI水平比较

VD: 血管内径;Vm: 平均血流速度; RI: 阻力指数。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

CRF患者往往伴随蛋白质与氨基酸代谢功能紊乱，代谢毒素潴留本身将导致人体食欲调节机制失衡，内源性蛋白质合成能力丢失且分解代谢效率增高，加之HFHD可能引起部分营养素流失或造成不良反应[5], 患者摄食较少而营养状态相对较差。相关调查[6-8]指出，中国透析治疗患者营养不良发生率约为53.6%, 其中重度营养不良者高达14.3%, 多认为因肾功能受损引发的微炎症状态能明显破坏胰岛素信号传递，在肌肉组织中亦表现出蛋白质合成减少导致肌肉萎缩[9-10], 不利于患者生存质量改善。本研究结果显示, 2组患者经过治疗后血清ALB、TRF、Hb水平均显著提升，且联合组提升幅度较大，这表明HFHD联合前列地尔治疗CRF能有效改善患者营养状态并降低贫血风险，究其原因，前列地尔可增强HFHD清除血液潴留毒素效果维持残余肾功能，进而增进食欲并保障机体代谢平衡，有助于维持HFHD治疗患者的生存质量。部分研究[10-11]表明，肾小球滤过率低下引起的代谢产物蓄积是导致CRF发生、发展的根本原因，由之触发的氧化蛋白产物与糖基化终末产物分泌量增大可大幅降低肾脏清除毒素效率，尽管HFHD替代疗法能凭借多种机制阶段性清除代谢产物，但在治疗间歇期毒素与血细胞共同作用下血液流变学恶化，肾脏微循环较差，因而本身的功能丢失仍较为严重。本研究中，2组患者治疗后肾功能均得到显著改善，且联合组改善效果更佳，提示前列地尔通过抑制血小板聚集活性，抑制肾小球毛细血管毒素与血细胞沉积，改善肾脏局部微循环，并提升代谢毒素清除效率，可通过抑制血栓素A2(TXA2)合成，而一定程度降低血液黏度，形成良性循环，有助于充分遏制肾脏功能丢失发展趋势。有学者[12-13]提出，前列腺素对肾脏保护效果较为突出，但受其药物活性限制，进入血液后每经过一次肺循环则将导致60%以上的药物氧化失活，因此需在患者耐受前提下尽可能延长注射时间并增加剂量，以获得显著疗效。

前列地尔主要成分为前列腺素E1(PGE1), 是以羊精囊和月见草油为原料，采用酶促工艺提取出法[14], 经脂微球包载而成的注射制剂，脂微球载体对药物有较强保护作用，且对血管受损部位有一定靶向性，有利于控释药物并避免对正常组织或血管造成不良影响。TNF-α是由活化单核细胞产生的细胞因子，具备调节炎症及免疫等广泛生物功能，能诱导趋化细胞浸润对肾小球造成直接或间接损害[15-16]; IL-13则是人体代谢产物增强单核细胞活性作用的直接结果，与肾脏损害程度有一定正相关性，其生理作用则是代偿性拮抗炎症介质以调节体内免疫功能[17]; IL-18则主要由活化巨噬细胞分泌，不仅能强化免疫细胞释放促炎细胞因子，还能促进凋亡相关因子配体(FasL)表达并增强自然杀伤细胞(NK细胞)损害作用[18-19]。本研究发现, 2组患者经过治疗血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均显著下降，且联合组下降幅度更大，这说明前列地尔能凭借PGE1的免疫抑制作用，减少免疫复合物与抗体产生与介导炎症反应的机会，抑制多形核白细胞趋化、黏附或聚集，降低炎症因子与活性氧簇(ROS)合成与释放活性，从而降低肾脏组织受到炎症损害的风险，是对HFHD清除细胞因子能力不足的良好补充。有病理研究[20-21]证实, CRF患者肾单位破坏到一定程度时，肾小球血流动力学不足以支撑肾脏功能，肾血管静压升高而致其内皮细胞受到破坏，可引发血小板凝聚形成微血栓，对肾小球硬化有一定促进作用，破坏其基底膜选择性透过功能，是肾功能持续恶化的重要机制。本研究中, 2组患者治疗后肾动脉血流动力学均得到显著改善，且联合组改善程度更优，提示前列地尔能有效扩张肾脏血管，降低肾小球内压，缓解HFHD治疗间歇期肾脏高灌注损害，对保护肾脏功能有积极意义。朱炜丹等[22]发现, PGE1能调节腺苷酸环化酶(AC)及磷酸二酯酶(PDE)活性，同时还可抑制血管交感神经末梢释放递质，从而下调血管平滑肌游离钙离子浓度，使之松弛并舒张血管，保护肾血管内皮细胞功能，调节肾脏血流，以维持肾功能。

综上所述, HFHD联合前列地尔可有效改善CRF患者营养状况、肾功能及肾动脉血流动力学，并缓解肾脏微炎症状态，对保护其残余肾功能有利。